PharmacoDynamie

Pharmacodynamie Définition : « Étude des effets du médicament sur l'organisme. » Étudie aussi bien les effets thérapeutiques recherchés que les effets indésirables. Plusieurs modes d'actions: - Interaction avec un récepteur - Action mécanique simple - Mécanisme passif (osmotique ...)‏ - Modulation de l'expression du génome - ...

Pharmacodynamie Cas des récepteurs Il s’agit généralement d’une protéine qui reconnait spécifiquement un LIGAND. LIGAND + RECEPTEUR = EFFET biologique Ex de ligand : Médicament, toxine …

Pharmacodynamie Ligands: Les ligands peuvent être tenir deux rôles principaux: - Agonistes: « La liaison au récepteur  Action biologique » Ex :morphine sur R µ - Antagonistes: « La liaison au R  PAS D ACTION (même si présence d’un agoniste endogène ou exogène) »

Pharmacodynamie Les agonistes: « Ligands d’un récepteur capable de mimer une réponse cellulaire de type physiologique » Il peut s’agir d’un ligand endogène auquel cas il induit simplement la réponse dite physiologique du récepteur. Il existe plusieurs types d’agonistes.

Pharmacodynamie Les agonistes directs: Ces substances se lient directement sur le récepteur. NA β1 Effet

Pharmacodynamie Les agonistes indirects: Ces substances ne sont pas réellement des agonistes au sens strict. Mais cette notion est très répandue. Elles n’ont pas d’action sur le récepteur, mais augmentent l’activité d’un agoniste direct.

Inhibiteur de l’Ach-estérase = Agoniste indirect Pharmacodynamie Les agonistes indirects: Inhibiteur de l’Ach-estérase = Agoniste indirect Ach Ach esterase Ach Ach Ach Ach Ach

Pharmacodynamie Les agonistes indirects: Exemple: Dans la maladie d’Alzheimer on retrouve un déficit de la transmission d’Ach. On utilise donc un Inhibiteur de l’Ach esterase (IAchE) comme la Rivastigmine (Exelon®) pour augmenter cette transmission.

Pharmacodynamie Les agonistes complets (ou « vrais »): Ce sont des substances qui provoquent l’action biologique maximum du récepteur. Ex: la morphine sur un récepteur µ

Pharmacodynamie Les agonistes partiels: Ce sont des substances qui provoquent une action biologique partielle du récepteur. Ex: - Buprénorphine sur récepteur µ - Pindolol sur récepteur β1

Agoniste entier

Pharmacodynamie Les agonistes partiels: Ce sont des substances qui provoquent une action biologique partielle du récepteur. Ex: - Buprénorphine sur récepteur µ - Pindolol sur récepteur β1  Se définissent par leur activité intrinsèque.

Pharmacodynamie Activité intrinsèque: « α» « Capacité du ligand à produire un effet plus ou moins important en se liant au récepteur » α = 1  Agoniste entier α = 0  Antagoniste 0 < α < 1  Agoniste partiel

Pharmacodynamie Activité intrinsèque: « α» α = 1 0< α < 1 Pindolol NA P’ β1 β1 Effet chronotrope +++ Effet chronotrope + α = 1 0< α < 1

Pharmacodynamie Les agonistes partiels: Ces agonistes partiels portent plusieurs nom selon les auteurs. Agoniste partiel Agoniste-Antagoniste Antagoniste avec activité intrinsèque non nulle Mais toujours le même concept et les mêmes conséquences.

Pharmacodynamie Les agonistes partiels: A faible dose  Miment les effets d’un agoniste entier mais avec une réponse plus faible. A forte dose  Compétition ++ avec l’agoniste vrai entrainant une diminution de l’effet normal

Pharmacodynamie Les agonistes inverse: Dernier type d’agoniste relativement rare. « Ligands produisant l’effet inverse des agonistes classique » Ex: β carboline sur récepteur gaba des benzodiazepines. Ex: Produit un effet cellulaire donc n’EST PAS un antagoniste.

Pharmacodynamie Quantification de l’activité de l’agoniste: On peut quantifier leur activité selon deux notions: L’efficacité La puissance

Pharmacodynamie Efficacité: « Capacité du ligand à produire un effet plus ou moins important en se liant au récepteur » L’efficacité est une notion proche de l’activité intrinsèque à ceci prêt qu’elle permet de comparer plusieurs substances entre elles.

Pharmacodynamie Efficacité: A est plus efficace que B Effet A B Concentration de ligand

Pharmacodynamie Puissance: « Notion caractérisée par la concentration efficace 50 (CE50), c'est à dire la concentration nécessaire pour obtenir 50% de l'effet maximal. » => Plus l'EC50 est basse plus la substance est puissante.

Pharmacodynamie Puissance: Effet 100% 50% Concentration de ligand

Pharmacodynamie Puissance: A est plus puissant que B Effet A B 100% A A est plus puissant que B 100% B 50% 50% Concentration de ligand CE50 CE50

Puissance ? A>B>C>D Efficacité ? D>B>C>A 1

Pharmacodynamie Les antagonistes: « Substance ayant une affinité pour un récepteur mais ne déclenchant pas de réaction cellulaire » les antagonistes n’ont pas d’action pharmacologique propre

Pharmacodynamie Antagoniste + agoniste endogène: NA NA P Propranolol β1 β1 Effet chronotrope Ø

Pharmacodynamie Antagoniste + agoniste endogène: M Morphine M N Naloxone µ µ Effet antalgique Ø

Pharmacodynamie Les antagonistes: Il existe différents type d’antagonisme

Pharmacodynamie Les antagonistes compétitifs: « Se fixent sur le même site d’action que les agonistes. » L’antagoniste prend la place de l’agoniste sur le récepteur.  A faible dose d’agoniste il n’y a pas d’effet  Il faut augmenter les doses d’agoniste pour déplacer l’antagoniste

Pharmacodynamie Les antagonistes compétitifs : + + -

Pharmacodynamie Les antagonistes compétitifs :

Pharmacodynamie Les antagonistes compétitifs: On peut quantifier cet antagonisme par le pA2 : «  Concentration d’antagoniste qui nécessite le doublement de la dose d’agoniste pour obtenir le même effet »  Plus le pA2 est élevé plus l’effet de l’antagoniste est fort.

Pharmacodynamie Les antagonistes non compétitifs: « Ces antagonistes se fixent sur le même récepteur que l’agoniste mais sur un site de liaison différent » Ou « Ils se fixent sur le même site, mais de façon covalente (c’est-à-dire par une fixation chimique définitive) »

Pharmacodynamie Les antagonistes non compétitifs : + - +

Pharmacodynamie Les antagonistes non compétitifs :

Pharmacodynamie Les antagonistes non compétitifs: - Contrairement au cas précédent le fait d’augmenter les doses d’agoniste ne permet pas de récupérer l’effet entier puisqu’il y a moins de récepteurs libre pour eux. Ex: mémantine (Ebixa®) antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA. Utilisée pour éviter la stimulation continue de ces récepteurs et la mort neuronale dans la maladie d’Alzheimer.

Pharmacodynamie L’antagonisme fonctionnel: « Lorsque 2 agonistes se fixent sur 2 récepteurs différents ayant des actions contraires. » Il ne s’agit pas d’antagonistes au sens pharmacologique

Pharmacodynamie L’antagonisme fonctionnel: A1 A1 A2 R1 R2 R1 R2 Effet chronotrope + Effet chronotrope + Effet chronotrope - Ø

Pharmacodynamie L’antagonisme fonctionel: Ex: Le glucagon => augmente la glycémie L’Insuline => diminue la glycémie

Pharmacodynamie L’antagonisme chimique: « Interaction chimique entre l’agoniste et l’antagoniste sans aucun lien avec une interaction sur un récepteur » La encore il ne s’agit pas d’antagoniste au sens pharmacologique du terme.

Pharmacodynamie L’antagonisme chimique: A A A A Antagoniste chimique R Effet Ø

Pharmacodynamie L’antagonisme chimique: Ex: Déférasirox (Exjade®) qui chélate le fer l’empêchant d’avoir une quelconque interaction avec son entourage biologique.

Caractéristiques de la liaison Ligand-Récepteur

Liaison Ligand-Récepteur Cette liaison ce caractérise par plusieurs notions: - Réversibilité - Saturabilité - Affinité - Spécificité - Sélectivité

Liaison Ligand-Récepteur Réversibilité: c’est le cas majoritaire - Un ligand peut être remplacé par un autre ligand sur un même site de liaison C’est le cas des antagonistes compétitifs => Anexate déplace les benzodiazepines de leur récepteurs.

Liaison Ligand-Récepteur Réversibilité: Néanmoins ces liaisons sont exceptionnellement irréversibles (liaisons covalentes). Dans ce cas il n’y a pas de compétition entre les différents ligands. Le premier arrivé (le plus nombreux en pratique) prend et garde sa place. Ex: aspirine qui se lie de façon définitive à son récepteur (Cox)

Liaison Ligand-Récepteur Saturabilité: Les relations ligand-récepteur sont saturables du fait du nombre fini de récepteurs existants. [L/R] Qtté de ligand

Liaison Ligand-Récepteur Saturabilité: C’est ce qui explique les effets de pallié: - au delà d’une certaine concentration l’administration d’une nouvelle dose n’augmente pas l’effet recherché.  Par contre les effets indésirables qui ne sont pas nécessairement dus au récepteur en question peuvent augmenter

Liaison Ligand-Récepteur Affinité: « Capacité d’un ligand à se lier à un récepteur » Sur deux ligands présent en concentration égale, celui qui aura la plus grande constante d’affinité se liera au récepteur préférentiellement. => Celui ayant la plus faible affinité peut néanmoins prendre sa place si ca concentration augmente.

Liaison Ligand-Récepteur Affinité: NB: Affinité ≠ activité intrinsèque Une substance peut se fixer plus facilement qu’une autre mais déclencher une réponse moindre une fois liée. Ex: les antagonistes

Liaison Ligand-Récepteur Spécificité: « Capacité d’un ligand à interagir avec 1 seul type de récepteur » Ex: acebutolol : antagoniste spécifique des R. β La clozapine n’est pas spécifique d’un récepteur puisque: - Antagoniste des R. dopaminergique - Antagoniste des R. 5HT3 - Antagoniste des R. cholinergique

Liaison Ligand-Récepteur Sélectivité: « Capacité d’un ligand à interagir avec un seul sous-type de récepteur » Ex: Acébutolol = antagoniste des récepteurs β1 Salubutamol = Agoniste des récepteurs β2 NB: Existe in vitro mais in vivo elle est relative et dépend de la dose. Toute substance administrée en assez grande quantité perd sa sélectivité.

Liaison Ligand-Récepteur Sélectivité: NB: Sélectivité ≠ Spécificité Ex: Propranolol Spécifique des récepteurs β Non sélectif (β1 et β2) Acébutolol Sélectif β1

Sensibilité des récepteurs Lorsqu’un ligand se fixe sur un récepteur de façon chronique il entraine des changements sur celui-ci. - Un changement de conformation, - Une diminution ou une augmentation du nombre de récepteur sur la cellule… S’en suit deux évolutions possibles: - L’hyposensibilité - L’hypersensibilité

Sensibilité des récepteurs L’hyposensibilité: Diminution du nombre (Down regulation) ou de la sensibilité des récepteurs. Correspond au phénomène de tolérance. Augmentation des doses nécessaire pour un maintient de l’efficacité  Risque d’effet indésirables accrus. Ex: Les Benzodiazépine (BZD)

Sensibilité des récepteurs L’hypersensibilité: Augmentation du nombre (Up regulation) ou de la sensibilité des récepteurs. Souvent du à l’administration d’un antagoniste. Le risque vient alors d’un arrêt brutal de l’antagoniste.  Effet physiologique amplifié potentiellement trop important et nocif.

Sensibilité des récepteurs L’hypersensibilité: Ex: TTT par β bloquant doit être arrêté progressivement sinon rebond des symptômes.  Cela est vrai avec une majorité des traitements chroniques par un antagoniste spécifique.

Généralités sur la transmission neuronale

Récepteurs pré synaptique = Autorécepteurs Récepteurs postsynaptique Transmission neuronale Synapse Neurone 1 Neurone 2 Récepteurs pré synaptique = Autorécepteurs Neurotransmetteur Récepteurs postsynaptique

Transmission neuronale La stimulation des récepteurs post synaptique par le NT provoque la continuité du message normal et l’effet physiologique du récepteur.

Transmission neuronale La stimulation des récepteurs pré synaptique par le NT provoque l’inhibition de la sécrétion de NT. Ø

Transmission neuronale Généralité: En pratique ces deux stimulations co-existent. Elles permettent une régulation de la transmission.  Si peu de NT libérés  Les récepteurs présynaptiques étant plus faciles d’accès sont stimulés principalement  Si beaucoup de NT libérés  Trop de NT pour les post synaptiques  Stimulation présynaptique  Baisse de la libération.

Transmission neuronale Généralités: Agoniste post synaptique = effet physiologique ++ Agoniste pré synaptique = effet physiologique - Antagoniste post synaptique = effet physiologique -- Antagoniste pré synaptique = effet physiologique +

Transmission neuronale Exemples: Les ISRS (inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine) sont des antagonistes des récepteurs pré synaptique de la sérotonine. Une des hypothèses expliquant la dépression est un déficit de la transmission de sérotonine  Les ISRS ont une action antidépressive: Fluoxétine (Prozac®)

Autres modes d’action des médicaments

Modes d’actions Généralités: Tout les médicaments ne sont pas actifs via des récepteurs. - Modulation de l’expression du génome - Action physico-chimique indépendante de récepteurs

Modes d’actions Modulation de l’expression du génome: C’est la cas des médicaments de thérapie génique. Ce sont des organismes vivants (levure, virus, bactérie) génétiquement modifiés qui vont entrer directement dans les cellules et insérer leur patrimoine génétique dans celui de l’hôte. Thérapeutique d’avenir.

Modes d’actions Modulation de l’expression du génome: Thérapeutique récente Aucun médicament identifié et industrialisé Résultats intéressant mais au sein d’essais cliniques pour l’instant. A suivre…

Modes d’actions Action physico chimique indépendante: Classement par défaut, théoriquement très large. C’est le cas de beaucoup de médicaments à action locale et/ou non absorbés … Liste trop importante pour être citée.

Modes d’actions Action physico chimique indépendante: Ex: - Les antiacides (Maalox, Renie …). Qui agissent par simple pouvoir tampon dans l’estomac. NB: leur action thérapeutique est indépendante de récepteurs mais leurs effets indésirables non. - Diosmectine (Smecta) . Agit en modifiant la consistance des selles et comme agent barrière.

Avez-vous des questions? Pierrik.faure@gmail.com