Les Glycopeptides Dr F. Robin, Bactériologie CHU Clermont-Fd

Historique 1954 Mac Cornick isolement de la vancomycine Amycolatopsis orientalis 1956 Efficacité sur les staphylocoques péni G R 1960 Commercialisation Effets indésirables ++ // impuretés contenues dans la présentation Nouvelles molécules anti staphylococciques péni G R Marginalisation de la vancomycine 1980 Émergence SAMR HPLC Antibiotique majeur pour ttt des infections à SAMR 1978 Isolement teicoplanine Actinoplanes teichomycetus 1988 Commercialisation de la teicoplanine

Généralités (1) Antibiotiques polypeptidiques de structure complexe

Généralités (2) 2 Molécules commercialisées : Même mécanisme d’action Vancomycine Teicoplanine Même mécanisme d’action Diffèrent par leur composition et leurs propriétés PK/PD

Mécanisme d’action Inhibition de la synthèse du peptidoglycane Plésiat 2006

Glycopeptides bactéries à Gram + XXXXXXXXX Paroi XXXXXXXXX Cytoplasme Bactéries à Gram - Bactéries à Gram + Ne franchissent pas les porines => n’atteignent pas le peptidoglycane

Mécanisme d’action Anti Gram + Activité moins performante que les BL : Activité bactériostatique lente Activité bactéricide tardive Une BL est toujours préférable à un glycopeptide !

Différences Vancomycine : 1 molécule Teicoplanine mélange de 6 molécules Teicoplanine plus liposoluble (50-100x) donc meilleure diffusion et T1/2 plus longue Teicoplanine plus hydrophile donc utilisable en IM Teicoplanine plus forte liaison aux protéines

Spectre (1)

Spectre (2) Spectre antibactérien Bactéries à Gram + CMI90mg/l S. aureus 1-2 S coagulase négative méti S V 1-2 T 8 S coagulase négative métiR V 2-4 T 32 Streptocoques 0,5-2 Enterocoques V 2-4 T 0,5 Pneumocoques 0,25 C difficile 1-2

PK/PD (1) Non résorbables au niveau digestif Vancomycine : IV lente, perfusion continue (cf cours PK/PD) Teicoplanine : IV courte, IM (95% de BD), Intrapéritonéale (80% de BD), SC (80% BD mais non validée AMM)

PK/PD (2) Teicoplanine Vancomycine T1/2 70-100h VD 0.6 à 1.2 l/kg Elimination sous forme inchangée dans l’urine 80 % éliminé en 16j Vancomycine T1/2 3-12h VD 0.3 à 0.43 l/kg Elimination sous forme active dans l’urine 75% en 24h

PK/PD (2) Activité : Donc importance du temps de contact Lente Temps dépendante Donc importance du temps de contact Paramètre de surveillance tps > CMI Infections graves : tps > CMI = 100 % et idéalement : c = 5 à 8 x la CMI

Avantages Teicoplanine Vancomycine IM+++ Meilleure diffusion notamment osseuse Vancomycine Meilleure maîtrise par la Perfusion Continue Meilleure activité sur les SCN Moindre effet de sélection (T1/2 courte) ? Meilleure diffusion dans le LCR

Situation en 2000 USA : Vanco-résistance > 8 % (< 0,5 % avant 1989) Mais > 25 % dans les unités de réanimation Europe : 2-5 % mais VanC surtout Etude de l’European VRE Study Group en 2000 : 2,2 % vanco-résistance dont 0,5 % VanA/B < 1% en France

ERV : comparaison France USA Prévalence Faible (<1%) Forte (25%) Type de souches E. faecium vanA Mixité (vanA, vanB, E. faecium, E. faecalis) Multirésistance Résistance péni E. faecium co-R ampi, genta, vanco Réservoirs Intestinal Intestinal (communauté) (hôpitaux)

Depuis… En Italie : 10 % de Vanco-résistance, mais 19 % en cas de sepsis Plusieurs épidémies : Pays-Bas, Grande-Bretagne, Grèce,… Essentiellement en hémato-oncologie et en hémodialyse et peu d’infections avérées

malgré un niveau élevé de consommation de glycopeptides Situation française Pas de véritable épidémie décrite Quelques cas isolés Niveau de colonisation parfois élevé mais variable selon les études (< 0,5 - 2%) France = Exception ? malgré un niveau élevé de consommation de glycopeptides

ERV : vigilance récente en France 3 cas groupés d’ampleur inhabituelle depuis 2004 Hôpital A, mars 2004 – : 133 cas (49 infections) dans 24 services sur 4 sites Hôpital B, décembre 2004 – : 126 cas (3 infections) dans 15 services sur 4 sites Hôpital C, octobre 2004 – : 57 cas (dont 11 infections) en néphrologie, contrôle initial et reprise récente en gériatrie (souche vanA de résistance hétérogène aux GP) 3 épidémies clonales : transmission croisée pulsotypes différents d’un établissement à l’autre Cas groupés inhabituels par leur ampleur, de contrôle difficile, ce d’autant que mesures tardives

Origin of isolates sent to the Reference Center and clonality (PFGE) 2005-2006 3 CNR Résistance aux antibiotiques

Sensibilité diminuée aux glycopeptides VRSA : CMI > 32 mg/l (Résistance Van A des VRE) VISA : 8 < CMI < 16 mg/l hétéro-VISA : 2 < CMI < 8 mg/l + sous populations CMI > 4 mg/l Diagnostic microbiologique difficile Souches teicoplanine – R Mécanisme VISA/hétéro-VISA : épaississement paroi bactérienne Support génétique VISA/hétéro-VISA ? Support génétique VRSA : gène vanA SCN : résistance beaucoup plus fréquente (15 à 30 %) en particulier S. epidermidis

C. J. Soussy 2010

C. J. Soussy 2010

C. J. Soussy 2010

C. J. Soussy 2010

Concentrations critiques Vancomycine : Souches Sensibles CMI ≤ 2 µg/ml Souches Résistantes CMI > 2 µg/ml Teicoplanine : S. aureus : S. coagulase négative : Souches Sensibles CMI ≤ 4 µg/ml Souches Résistantes CMI > 4 µg/ml

A. Ros 2011

A. Ros 2011

SAMR: antibiotiques pouvant être associés aux glycopeptides SAMR souvent multirésistance Gentamicine (réapparition de genta-S) Fluoroquinolones Rifampicine Acide fucidique Fosfomycine Macrolides-lincosamides-synergistines Intérêt de l’association de 1 voire 2 antistaphylococciques à la vancomycine longtemps débattu MAIS maintenant il existe des souches I/R glycopeptides justifiant les associations pour limiter le risque de sélection de mutants R Possibilités d’associations limitées + gentamicine Association synergique ↑ vitesse de bactéricidie de la vancomycine + acide fucidique in vitro résultats variables + FQ Association possible peu documentée + RP Association variable in vitro In vivo ↑ efficacité et prévention de l’émergence de mutants résistants à la RP + fosfomycine

Traitement des infections à Staphylocoques Cas cliniques à partir d’antibiogrammes

Cas n°1, situation 1 Mr B. 67 ans, fièvre 38°C depuis 24 h, AEG, dyspnée Examen clinique : Souffle cardiaque discret (absence d’ATCD) Examens : ETO (ETT), hémocultures

ETO : Présence de végétations Hémocultures positives (3 couples sur 3) : Cocci gram positif genre staphylocoque Antibiothérapie probabiliste : EI à staphylocoque Absence d’ATCD Adaptation ultérieure sur ATBgramme SAMS => Oxacilline + Genta

Staphylococcus aureus Pase Peni G Résistant Oxacilline Sensible Gentamicine Sensible Rifampicine Sensible Ofloxacine Sensible Ac. Fucidique Sensible Fosfomycine Sensible Vanco/Teico Sensible Sulfa-Trimétho. Sensible

Staphylococcus aureus Peni G Résistant Oxacilline Sensible Gentamicine Sensible Rifampicine Sensible Ofloxacine Sensible Ac. Fusidique Sensible Fosfomycine Sensible Vanco/Teico Sensible Sulfa-Trimétho. Sensible Poursuite IV jusqu’à nég. des hémos (1/j)

Cas n°1, situation 2 Mr B. 67 ans, fièvre 38°C depuis 24 h, AEG, dyspnée Examen clinique : Souffle cardiaque (ATCD: prothèse valvulaire dans les 12 mois) Examens : ETO (ETT), hémocultures

Hémocultures positives (3 couples sur 3) : Cocci gram positif genre staphylocoque Antibiothérapie probabiliste : EI à staphylocoque Prothèse + chirurgie <12 mois Traitement initial : Vanco + Genta Adaptation ultérieure sur ATBgramme SAMR probable

Staphylococcus aureus Pase Peni G Résistant Oxacilline Résistant Gentamicine Résistant Rifampicine Sensible Ofloxacine Intermédiaire Ac. Fucidique Résistant Fosfomycine Sensible Vanco/Teico Sensible Sulfa-Trimétho. Sensible Résistance croisée à toutes les B-L PLP2a

Staphylococcus aureus Peni G Résistant Oxacilline Résistant Gentamicine Résistant Rifampicine Sensible Ofloxacine Intermédiaire Ac. Fucidique Résistant Fosfomycine Sensible Vanco/Teico Sensible Sulfa-Trimétho. Sensible Prothèse + MultiR : Vanco + Rifam (?)

Cas n°2 Mr M., DID, mal perforant plantaire Prélèvements : selon le contexte : Infection des parties molles : Ecouvillonnage (intérêt limité, pb colonisation) Curetage du fond de l’ulcère Biopsie tissulaire (à privilégier) Aspiration à l’aiguille fine Ostéite: biopsie osseuse (chirurgicale ou non) Hémocultures

Staphylococcus aureus Peni G Résistant Oxacilline Sensible Gentamicine Sensible Erythro Résistant Lincomycine Sensible Pristinamycine Sensible Rifampicine Sensible Ofloxacine Sensible Ac. Fucidique Sensible Fosfomycine Sensible Vanco/Teico Sensible Sulfa-Trimétho. Sensible

Staphylococcus aureus Peni G Résistant Oxacilline Sensible Gentamicine Sensible Erythro Résistant Lincomycine Sensible Pristinamycine Sensible Rifampicine Sensible Ofloxacine Sensible Ac. Fucidique Sensible Fosfomycine Sensible Vanco/Teico Sensible Sulfa-Trimétho. Sensible Clindamycine

Traitement Absence d’ostéite : Ostéite : Oxacilline-clinda Oxacilline-Genta (si sepsis ou signes de gravité) Ostéite : Oxacilline-Genta Oflo-Rifam ou Ac. Fusidique Clinda-Rifam Ac. Fusidique-Rifam (risque hépatique ?) Recommandations pied diabétique 2006 (SPILF)

Cas n°3 Mlle T. 19 ans, accidentée de la route, fractures multiples, pose de broche main droite (<6 mois) Infection cutanée main droite sans ostéite traitée par Fucidine locale (MG) Aggravation, consultation Urgences, ostéite (radio), biopsie osseuse : + Staph. aureus

Staphylococcus aureus Oxacilline Résistant Gentamicine Résistant Erythro Résistant Lincomycine Résistant Quinu/Dalfo Sensible Rifampicine Sensible Ofloxacine Résistant Ac. Fucidique Résistant Fosfomycine Sensible Vanco/Teico Inter (8)/Résistant(24) Minocycline Sensible Sulfa-Trimétho. Intermédiaire Oxacilline Résistant Gentamicine Résistant Erythro Résistant Lincomycine Résistant Quinu/Dalfo Sensible Rifampicine Sensible Ofloxacine Résistant Ac. Fucidique Résistant Fosfomycine Sensible Vanco/Teico Inter (8)/Résistant(24) Minocycline Sensible Sulfa-Trimétho. Intermédiaire

Traitement Q/D – Rifam ? (pb de la tolérance de Q/D + efficacité si R MLSb ?) CTX (ou IPM)-Fosfo-Rifam ? Intérêt de la daptomycine, du linézolide, de la tigécycline ? Récupération théorique sensibilité BL par la fosfo. CTX-Fosfo (SAMR) < OXA – Fosfo (SAMS)

Cas n°4 Détresse respiratoire aigue Bilan : Garçon 8 ans (origine américaine), présentant un syndrôme grippal depuis 3 semaines, pas d’ATCD particulier Détresse respiratoire aigue => Réanimation Bilan : Bio : CRP : 200 mg/l, Leucopénie : 2500/ml Radio : foyers alvéolaires bilatéraux + épanchement pleural + bulles ?

Conduite à tenir ? Pneumopathie sévère de l’enfant : Pneumocoque Streptocoque A Staphylococcus aureus Leucocidine de PV : Infection virale antérieure Epanchement pleural Bulles Prélèvements : Hémocultures + Plvt bronchique ATB : Ceftriaxone + Vanco + Clinda/Rifam ou + Linézolide + Ig 2g/kg ? Réajustement en fonction de l’antibiogramme Intérêt : inhibition de la synthèse de la PVL Risque de SAMR