VIRUS DE LA GRIPPE AVIAIRE : PATHOGENIE Virus : influenzae A (H5 N1) 9/11/2005

Facteurs de virulence Multiples Capables d’augmenter la réplication du virus de prolonger sa durée de réplication d’augmenter la production induite de cytokines

Evolution depuis 1997 Changements d’antigénicité Pathogénicité étendue à de nouvelles espèces (félins) augmentée dans les modèles animaux Stabilité renforcée dans l’environnement

Réplication du virus Chez l’homme : Constatée au niveau médiane de 6,5 jours jusqu’à 16 jours ? Constatée au niveau pharyngé des voies aériennes inférieures des selles ? (diarrhée et PCR (+) dans les fécès)

Réponse immune de l’hôte Barrière d’espèces encore substantielle (petit nombre de cas humains rapporté à l’importance de l’épidémie chez les volatiles) Réponse inflammatoire qui pourrait être responsable des manifestations les plus graves (SRAS, sepsis, défaillance multiviscérale) Réponse immune spécifique détectable à 10 - 14 jours Rôle des stéroïdes sur ces réponses ?

Lésions engendrées chez l’hôte : données autopsiques Infection des pneumocytes II par le virus Dommage alvéolaire diffus (tel qu’observée dans la grippe grave) avec : exsudat fibrineux alvéolite hémorragique membranes hyalines infiltration interstitielle lymphocytaire prolifération fibroblastique Hémophagocytose Déplétion lymphoïde dans la rate et les organes lymphoïdes

Sensibilité aux antiviraux (in vitro et dans les modèles animaux) Sensibilité à OSELTAMIVIR et ZANAMIVIR Résistance à AMANTADINE et RIMANTADINE Evolution entre 1997 et 2004 : Dans les modèles animaux, nécessité de doses plus élevées, sur une durée plus longue d’oseltamivir pour une même efficacité antivirale et sur la survie. Emergence de variants résistants in vitro à l’oseltamivir chez les patients traités (sensibilité conservée au zanamivir et sensibilité partielle au peramivir).

FORME HUMAINE DE L’INFECTION PAR INFLUENZA H5 N1 : DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES ET CLINIQUES

Incidence Peu de cas « OMS », confirmés virologiquement (112 cas entre les 26/12/2003 et le 5/08/2005) mais... Augmentation récente du nombre de cas rapportés (68 cas entre le 16/12/2004 et le 5/08/2005) Incidence réelle mal connue (formes peu symptomatiques ? cas méconnus ?) Inquiétude liée à la récente extension de la principale source de contamination (extension de l’épidémie de grippe aviaire au Kazakstan, à la Mongolie, à la Russie)

Transmission Mode de transmission Certaine de l’oiseau à l’humain Possible de l’environnement à l’humain Non prouvée et en tout cas limitée de l’humain à l’humain (faible risque de transmission nosocomiale aux travailleurs de santé) Mode de transmission Par inhalation de gouttelettes infectées Par contact direct Par contact indirect ? (auto-inoculation des muqueuses nasopharyngées ou conjonctivales)

Population à risque Ages médians des cas rapportés : Ages extrêmes des cas rapportés : 1 à 60 ans Enfants et adultes jeunes sains peuvent être atteints +++

Incubation Incubations médianes : 2 à 5 jours Limites supérieures d’incubation : 8 à 17 jours

Symptômes initiaux Fièvre quasi constante souvent élevée (94-100% des cas) Avec ou sans céphalées, avec ou sans myalgies (30-50% des cas) Symptômes d’atteinte des voies aériennes inférieures très fréquents, notamment la toux (67-100% des cas) Symptômes d’atteinte des voies aériennes supérieures non constants (50-60%des cas) Absence habituelle de conjonctivite Symptômes digestifs (douleurs abdominales, vomissements, diarrhée aqueuse) assez fréquents pouvant être prédominants et précéder les symptômes respiratoires (30-50% des cas)

Tableau constitué Hospitalisation dans des délais médians de 3 à 8 jours Développement quasi constant d’un tableau clinique et radiologique de pneumonie dans les cas rapportés +++ : Dyspnée / tachypnée Expectoration parfois hémoptoïque Râles crépitants diffus ou localisés

Radiologie Apparition d’opacités observée dans un délai médian de 7 jours (3-17 jours) Opacité(s) alvéolaire(s) et/ou interstitielle(s) Opacité(s) localisée(s) ou diffuse(s) Opacité(s) unique ou multiples Absence habituelle d’atteinte pleurale Condensation avec bronchogramme aérien possible +++ Biologie Leucopénie et surtout lymphopénie (>50% des cas) Thrombopénie modérée (>50% des cas) Elévation modérée des transaminases (>50% des cas)

Complications Insuffisance respiratoire aigue (SDRA) en 4 à 13 jours, en moyenne 6 (plutôt une atteinte virale extensive sans surinfection bactérienne) Possible : défaillance multiviscérale, hémorragie intraalvéolaire pneumothorax sepsis (sans documentation bactériologique) pancytopénie syndrome de Reye pneumonie nosocomiale

Mortalité Très élevée (51% des cas) ; probablement surévaluée (calculée sur les seuls cas hospitalisés et diagnostiqués) Survenant dans des délais médians de 9 à 10 jours (6-30 jours) Causée par l’insuffisance respiratoire aiguë Plus élevée chez l’enfant ?

Diagnostic virologique Sur prélèvement pharyngé plus que nasal (détection plus fréquente, charge virale plus élevée) Isolement par culture

Traitement Symptomatique : Etiologique : Volet étiopathogénique ? Oxygénothérapie ventilation assistée +++ autres suppléances vitales Etiologique : antiviraux d’efficacité liée à la précocité d’institution et non constante (négativation des cultures après 2 ou 3 jours d’oseltamivir) Volet étiopathogénique ? corticoïdes et antibiothérapie à large spectre d’efficacité et d’innocuité discutées

FORME HUMAINE DE L’INFECTION PAR INFLUENZA H5 N1 : DIAGNOSTIC ET PRISE EN CHARGE

Quand évoquer la grippe aviaire ? Suspicion aisée chez les patients : présentant une atteinte respiratoire sévère exposés à des volatiles dans un pays ou sévit la grippe aviaire Suspicion moins évidente chez les patients : vus à un stade précoce (symptômes initiaux non spécifiques) chez lesquels la diarrhée et /ou des troubles de conscience sont les symptômes dominants dans un pays ou la grippe aviaire est rare ou inconnue Recommandations OMS (tableau I)

Comment prouver la grippe aviaire ? Par recherches spécifiques Au niveau pharyngé plus que nasal, par : détection d’antigène (test d’immunofluorescence de faible VPN et manquant de spécificité) détection d’ARN (PCR de sensibilité liée à la technique utilisée) détection de virus (culture) Au niveau sanguin, par : détection d’anticorps (séroconversion avec taux x4 à 2 prélèvements successifs)

Comment prendre en charge le patient suspect de grippe aviaire ? Dans un pays où le nombre de cas est faible hospitalisation pour surveillance clinique, diagnostic virologique, traitement symptomatique et antiviral Le patient doit être isolé Les personnels de santé doivent adopter les précautions recommandées traitement symptomatique (oxygénothérapie et si nécessaire assistance ventilatoire en veillant particulièrement aux précautions en cas d’aérosols) traitement antiviral (inhibiteur de neuraminidase) d’autant plus efficace qu’il est institué précocement. Limite le risque de transmission à l’entourage. incertitudes sur la dose et la durée optimales traitement étiopathogénique par corticoïdes non recommandé car reposant sur des données anecdotiques et contradictoires

L’oseltamivir oral et le zanamivir inhalé se sont révélés actifs un vitro et dans les modèles animaux. Seul l’oseltamivir a été utilisé chez l’homme. Les études les plus récentes sur modèles animaux suggèrent qu’en 2004 la dose et la durée doivent être augmentées par rapport aux doses antérieurement utilisées Dans les formes mineures, vues précocement, l’oseltamivir est toujours préconisé à la dose de 75mg x 2/jour sur 5 jours chez l’adulte (pour l’enfant, voir l’article original du N Engl J Med) Dans les formes sévères, la dose d’oseltamivir devrait être augmentée à 150mg x 2/jour sur une durée de 7 à 10 jours. Si la résistance à l’oseltamivir se dévelopait il faudrait se tourner vers le zanamivir, le peramivir voire le ribavirine ou l’interferon

Comment prévenir la transmission de la grippe aviaire à l’entourage ? À ce jour, il n’y a pas de vaccin disponible Les recommandations actuelles sont basées sur l’expérience du SRAS et concernent une situation non pandémique +++ La prévention de la transmission intrahospitalière aux personnels de santé : port de masques de haute protection chimioprophylaxie par oseltamivir (75mg/jour pendant 7 à 10 jours) soit avant une exposition à haut risque (soins générant des aérosols, souche hautement contagieuse) soit après une exposition à risque sans respect des précautions recommandées La prévention de la transmission dans la communauté (tableau II) : chimioprophylaxie pour les personnes ayant vécu avec un patient atteint de grippe aviaire confirmée surveillance de la température et d’éventuels symptômes chez les personnes ayant eu des contacts avec un patient suspect ou atteint de grippe aviaire « auto quarantaine » d’une semaine après tout dernier contact possiblement infectant

CONCLUSION volatiles infectés = première source d’infections humaines au H5N1 transmission d’humain à humain non démontrée mais redoutée grippe aviaire (influenza H5 N1) particulière par ses modes de transmission, sa pathogénie, sa gravité clinique et peut être sa réponse au traitement. diagnostic difficile du fait de la non spécificité des symptômes initiaux. Le contexte de survenue (contact ou voyage à risque) est un élément d’orientation essentiel. Les tests diagnostiques d’immunofluorescence sont peu sensibles. La confirmation virologique nécessite un laboratoire « sophistiqué  ». Prélèvements de gorge plus rentables que les prélèvements nasaux. Risque de résistances aux inhibiteurs de neuraminidase. Utilisation de doses plus élevées d’oseltamivir en cas de forme sévère? Connaissances encore très incomplètes. Nécessité d’une actualisation très rapide des connaissances est nécessaire.

Tableau I : Expositions à risque pour la grippe aviaire Dans les pays ou territoires ou le virus de la grippe aviaire a été identifié comme cause de maladie chez l’homme ou l’animal depuis le 1er octobre 2003 Existence dans les 7 à 14 jours avant le début des symptômes  : d’un contact (<1mètre) avec des volatiles (volaille morte ou vivante, oiseaux sauvages, canards domestiques). et/ou d’une exposition dans un lieu dans lequel des volailles étaient confinées ou avaient été confinées dans les 6 semaines précédentes. et/ou d’un contact familier (£1mètre) et non protégé avec une personne souffrant d’atteinte respiratoire aigue non identifiée ayant évolué vers une pneumonie sévère ou la mort et/ou d’une exposition professionnelle (volailles vivantes ou récemment tuées ; marché ou trafic d’oiseaux  ; travailleur de santé ou de laboratoire). En résumé, évoque la maladie devant l’existence dans les 7 à 14 jours avant le début des symptômes : d’un contact étroit avec un voyageur malade en provenance d’un pays ou territoire où la grippe aviaire sévit. d’un voyage dans un pays ou territoire ou la grippe aviaire sévit d’une des expositions à risque mentionnées au 1/ ajoutée à des rumeurs de décès de volailles domestiques.

Tableau II : stratégies de prévention en dehors d’un contexte de pandémie Précautions d’isolement à adopter pour limiter les expositions à risque au cours des soins. Précautions d’isolement (respiratoire et de contact) du patient suspect ou atteint Isolement du patient dans une chambre, idéalement en pression négative, à défaut en veillant à la fermeture de la porte. Port de masque à haute protection (NIOSH-certifié N-95 ou équivalent), de blouse ou casaque, de protection oculaire et de gants recommandé pour les soignants s’occupant du patient. Limitation du nombre de soignants ayant un contact direct avec le ou les patients ; si possible éviter qu’un soignant s’occupant de patients atteints ou suspects s’occupe d’autres patients. Limitation maximale des visites en veillant à ce que les visiteurs bénéficient des mêmes mesures de protection que les soignants. En cas d’afflux de cas suspects et d’impossibilité d’attribuer à chacun une chambre seule, hospitalisation dans un ou plusieurs locaux dédiés en veillant à espacer les lits de plus d’un mètre et à les séparer par une barrière physique.

Tableau II : stratégies de prévention en dehors d’un contexte de pandémie Précautions à adopter après une exposition à risque au cours des soins Les personnels de santé en charge des patients infectés doivent surveiller leur température 2 fois par jour et signaler tout décalage thermique. En cas de température > 38°C un test de diagnostic virologique doit être entrepris. S’il n’y a pas d’autre cause évidente à la fièvre un traitement par oseltamivir à doses curatives (75mg x2/j) doit être immédiatement débuté. Pour éviter les situations confuses, les soignants non dans leur état physique normal quelle qu’en soit la raison, ne doivent pas être placés au contact des patients infectés. Les personnels de santé possiblement exposés à des aérosols, des secrétions, des excrétats, d’autres fluides corporels infectés du fait d’un manque dans les mesures d’asepsie doivent être pris en considération pour une chimioprophylaxie post-exposition par oseltamivir (75mg/j pendant 7 à 10 jours). Les personnels de santé impliqués dans des procédures de soins à haut risque (telle la génération d’aérosols) doivent être pris en considération pour une chimioprophylaxie pré-exposition.

Tableau II : stratégies de prévention en dehors d’un contexte de pandémie 3 Précautions à adopter dans l’entourage proche d’un patient suspect ou atteint Prophylaxie post-exposition par oseltamivir (75mg/j sur 7à10 jours ) recommandée Surveillance de la température 2 fois /j et signalement de toute fièvre > 38°c, et/ou de tout symptôme survenant dans les 7 jours après le dernier contact. En cas de fièvre > 38°C, de toux, de dyspnée, de diarrhée ou d’autre signe général, test de diagnostic virologique et mise en route empirique du traitement antiviral à dose curative.

Tableau II : stratégies de prévention en dehors d’un contexte de pandémie Précautions à conseiller aux voyageurs se rendant dans un pays ou un territoire où la grippe aviaire a été identifiée Immunisation par le vaccin anti-grippal humain trivalent disponible, au moins deux semaines avant le voyage. Evitement de toute conduite à risque (contact direct avec volailles ou oiseaux ; contact indirect en touchant des surfaces contaminées par les déjections de volailles ; ingestion de volailles ou d’œufs insuffisamment cuits). Lavage fréquent des mains et/ou usage d’antiseptiques Consultation systématique en cas d’apparition de fièvre