Service de médecine interne - HTA ACCOMPLISH : Avoiding Cardiovascular Events through COMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension Première étude de morbi-mortalité comparant deux stratégies antihypertensives à base de combinaisons fixes en première intention chez des patients hypertendus à haut risque Pr Jacques AMAR Service de médecine interne - HTA CHU Rangueil Toulouse

Les hypothèses de l’étude ACCOMPLISH L'étude ACCOMPLISH a testé une nouvelle approche thérapeutique dans le traitement de l'hypertension artérielle — c'est la première étude évaluant l'effet sur la morbi-mortalité de deux stratégies thérapeutiques débutant d'emblée par une association fixe antihypertensive. L'hypothèse de départ était que la combinaison bénazépril/amlodipine réduirait de 15 % la morbi-mortalité cardiovasculaire chez des patients hypertendus à haut risque, comparativement à la combinaison bénazépril/hydrochlorothiazide.

Critères d’inclusion de l’étude ACCOMPLISH Homme ou femme ≥ 55 ans PAS ≥ 160 mm Hg ou patient sous traitement antihypertenseur Patient ayant une pathologie cardiovasculaire, rénale ou une atteinte d’au moins un organe cible

Caractéristiques à l’inclusion de la population d’ACCOMPLISH 50 % des patients étaient obèses 60 % des patients étaient diabétiques 97 % des patients étaient traités pour leur hypertension 74 % des patients étaient traités par ≥ 2 traitements antihypertenseurs Seulement 37,5 % des patients étaient contrôlés avec une PA < 140/90 mm Hg

Critère primaire de jugement Critère composite de morbidité et mortalité CV, comprenant : la mortalité CV, l’infarctus du myocarde non fatals, les AVC non fatals, les hospitalisations pour angor instable, la revascularisations coronaires par angioplastie ou pontage, les morts subites ressuscitées. Jamerson KA et coll. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A.

Dessin de l’étude ACCOMPLISH Adjonction libre d’agents antihypertenseurs* Amlodipine 10 mg + bénazépril 40 mg Amlodipine 5 mg + bénazépril 40 mg Amlodipine 5 mg + bénazépril 20 mg Screening Randomisation Bénazépril 20 mg + HCTZ 12,5 mg Bénazépril 40 mg + HCTZ 12,5 mg Patients will be randomized to amlodipine/benazepril 5/20 mg or benazepril/HCTZ 20/12.5 mg, and will have their doses force-titrated to standard maintenance doses of amlodipine/benazepril 5/40 mg, and benazepril/HCTZ 40/12.5 mg during the first 2 months. The doses can be increased to 10/40 mg or 40/25 mg, respectively, and after 3 months other antihypertensive agents (excluding the drug classes involved in the primary treatments) may be added to achieve blood pressure <140/90 mmHg (<130/80 mmHg for patients with diabetes or renal insufficiency). Investigators will be strongly encouraged to reach target blood pressure in all patients. Patients will be seen at 3 months, 6 months, and thereafter at 6-month intervals until the end of the trial.1 (Jamerson et al. Am J Hypertens. 2004;17: Page 796-A) ACCOMPLISH is an event-driven trial: patients will be treated until 1,642 primary cardiovascular events have been reported. It is estimated this will take approximately 5 years, including the 18 months of recruitment. 1. Jamerson KA, Bakris GL, Wun CC, et al. Rationale and design of the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial: the first randomized controlled trial to compare the clinical outcome effects of first-line combination therapies in hypertension. Am J Hypertens. 2004;17:793–801. Bénazépril 40 mg + HCTZ 25 mg Titré pour obtenir un contrôle de la PA <140/90 mm Hg; <130/80 mm Hg chez les diabétiques ou les insuffisants rénaux Adjonction libre d’agents antihypertenseurs* 14 jours J 1 1 mois 2 mois 3 mois 5 ans *Bêtabloquants, alphabloquants, clonidine, diurétiques de l’anse Jamerson KA et coll. Am J Hypertens. 2004;17:793–801.

Caractéristiques de la population à l’inclusion IEC / HCTZ n = 5741 (%) IC / IEC n = 5721 (%) Sexe Homme Femme 3509 (61,1) 2226 (38,8) 3436 (60,0) 2283 (39,9) Race Caucasien Noir Asiatique Autre 4789 (83,4) 699 (12,2) 27 (0,5) 220 (3,8) 4814 (84,1) 675 (11,8) 22 (0,4) 208 (3,6) Age Moyenne (ans) < 70 ≥ 70 68,3 3407 (59,3) 2328 (40,6) 68,4 3367 (58,9) 2351 (41,1) Région Europe du Nord* Etats-Unis 1676 (29,2) 4059 (70,7) 1677 (29,3) 4042 (70,7) *Danemark, Finlande, Norvège ou Suède

Evolution de la PA systolique au cours de l’étude IEC / HCTZ IC / IEC mm Hg Différence de 0,7 mm Hg p < 0,05* Mois *Valeurs moyennes déterminées à 30 mois de suivi PAD : 71,1 PAD : 72,8

Evolution du taux de contrôle de la PA* La stratégie des combinaisons fixes prescrites précocément a permis un contrôle tensionnel remarquable chez une majorité de patients Evolution du taux de contrôle de la PA* 37,2 37,9 78,5 81,7 30 40 50 60 70 80 90 IEC / HCTZ n=5733 IC / IEC n=5713 Taux de contrôle (%) Inclusion 36 mois Le taux de contrôle de la PA est défini comme la proportion de patients ayant une PAS/PAD < 140/90 mm Hg. p < 0,001 à 30 mois de suivi

Combien de comprimés par patient dans ACCOMPLISH Combien de comprimés par patient dans ACCOMPLISH ? Le nombre est globalement faible 100 % 90 % 17,5 19,8 Arrêt des traitements 80 % 15,0 16,2 70 % Traitement de l'étude + ≥ 2 médicaments supplémentaires 60 % 16,5 14,4 50 % Traitement de l'étude + 1 médicament supplémentaire 40 % 30 % 51 49,6 Traitement de l'étude uniquement 20 % 10 % 0 % IC / IEC IEC / HCTZ Inclut les patients sous bêtabloquants, alphabloquants, clonidine et diurétiques de l’anse A 30 mois de suivi

Résultat sur le critère primaire de jugement Réduction du risque de 20 % 0,16 IEC / HCTZ 0,14 650 IC / IEC 0,12 0,10 526 Taux d’évènements cumulé (%) 0,08 0,06 p = 0,0002 0,04 0,02 0,00 200 400 600 800 1000 1200 1400 Délai pour le 1er évènement CV de morbi-mortalité (jours) HR (IC à 95 %) : 0,80 (0,71-0,90) Résultats intermédiaires, mars 2008.

Critère primaire de jugement Incidence des évènements composant le critère primaire de jugement (analyse du 24/03/2008) Analyse en intention de traiter Risque relatif (95 %) Total des évènements morbi-mortalité CV Mortalité CV IDM non fatals AVC non fatals Hospitalisations pour angor instable Revascularisations coronaires Morts subites ressuscitées 0,80 (0,72–0,90) 0,81 (0,62-1,06) 0,81 (0,63-1,05) 0,87 (0,61-1,13) 0,74 (0,49-1,11) 0,85 (0,74-0,99) 1,75 (0,73-4,17) 0,5 1.0 2,0 En faveur IC/IEC En faveur IEC/HTCZ Résultats intermédiaires, mars 2008. 12

Critère primaire de jugement Incidence des évènements composant le critère primaire de jugement (analyse du 24/03/2008) Analyse en intention de traiter Risque relatif (95%) Critère primaire de jugement Critère primaire sans les revascularisations Evènements CV durs (décès CV, IDM non fatals, AVC non fatals) Mortalité totale 0,80 (0,72–0,90) 0,79 (0,68–0,92) 0,80 (0,68–0,94) 0,90 (0,75–1,08) 0,5 1,0 2,0 En faveur IC/IEC En faveur IEC/HTCZ Résultats intermédiaires, mars 2008. 13

ACCOMPLISH dans le contexte français Diurétique thiazidique Hypertendus traités à haut risque 70 % NON contrôlés1 50 % sont en monothérapie1 15 % d’intensification du traitement antihypertenseur2 Recommandations HAS 2005 Débuter par un monothérapie Construction d’une bithérapie (Recom. HAS ; Prise en charge des patients adultes atteints d’HTA essentielle – actualisation juil. 2005) Association des classes thérapeutiques favorisant la baisse tensionnelle (traits pleins = effet additif sur la baisse tensionnelle) Bêtabloquant ARA II IEC Diurétique thiazidique Inhibiteur calcique 1. Amar J et coll. Arch Mal Cœur Vaiss. 2001;94:843-5. 2. Amar J et coll. J Hypertens. 2002;20(4):779-84.

Les messages d’ACCOMPLISH Ce qui est remis en cause par ACCOMPLISH : la monothérapie pour débuter chez tous les patients la construction d’une bithérapie laissée à la discrétion du praticien Ce que démontre ACCOMPLISH : Le diurétique n’est pas incontournable dans la construction d’une combinaison d’anti-hypertenseur. Ce que suggère ACCOMPLISH après ASCOT : l’intérêt particulier de l’association des bloqueurs du SRA + ICA chez l’hypertendu caucasien à haut risque