Coxibs et risque cardio-vasculaire : la tempête Dr Gilles Montalescot Hôpital la Pitié-Salpêtrière, Paris, France Dr Ludovic Drouet Hôpital Lariboisière, Paris, France Pr Bernard Combe Immuno-Rhumatologie, Hôpital Lapeyronie, Montpellier, France Dr François Mach Hôpital Universitaire, Genève, Suisse

Questions en suspens Quel a été le bénéfice apporté par les coxibs dans la sphère de la rhumatologie ? Quelle est la solidité des alertes sur la tolérance cardiovasculaire pour les coxibs ? Quelles sont les explications pour ce risque cardiovasculaire ? Est-ce un effet de classe ou un effet particulier à certaines molécules dans la classe ? Gilles Montalescot

Actualité sur les inhibiteurs de COX-2 New England Journal of Medicine : deux articles discutant les études APC et APPROVe et survolant les problèmes de base De récentes informations de l’EMEA sur les RCP des COX-2 : Contre-indication de l’utilisation des coxibs pour tout patient avec antécédent coronarien ou un accident vasculaire cérébral Les patients avec antécédents cardiovasculaires, préalablement mentionnés dans les RCP, ont été retirés et un nouveau libellé pour les patients à risque vasculaire a été émis Mise à jour régulière des libellés Bernard Combe Gilles Montalescot

Le vécu des AINS en rhumatologie Les AINS (incluant les coxibs) sont énormément prescrits dans l’arthrose et les rhumatismes inflammatoires Ils sont supérieurs à tout autre antalgique Les AINS classiques entraînent un problème digestif : Les coxibs présentent une solution à ce problème Etudes TARGET et VIGOR : les coxibs réduisent nettement le risque digestif grave, un fait aussi confirmé par la pratique courante Bernard Combe

Les coxibs : à la rescousse des problèmes digestifs Symptômes digestifs gênants induits par les AINS : La dyspepsie : le symptôme le plus commun Les douleurs épigastriques Représentent 15% des patients sous AINS Les coxibs n’ont que faiblement réduit ce taux à 8-10% Symptômes digestifs graves induits par les AINS : Les ulcères, menant à des hémorragies et des perforations Les coxibs on très nettement réduit les ulcères muqueux : dans VIGOR et TARGET les complications digestives rares sont réduites de 50-80% Etude en cours : l’étoricoxib versus le diclofenac dans l’arrêt de traitement pour évènement digestif Bernard Combe

Les coxibs : à la rescousse des problèmes digestifs (suite) La prescription d’IPP courante ne reflète pas les bénéfices amenés par les coxibs : La prescription d’IPP n’a pas été réduite En France les patients recevant des coxibs ont en moyenne 14-15 ans de plus que ceux recevant des AINS conventionnels, soit des patients à risque digestif élevé Depuis l’arrêt du rofécoxib les patients sont embêtés : il n’y a pas d’équivalent en rapport efficacité/toxicité Le problème cardiovasculaire a certainement été sous-estimé Bernard Combe

Le problème cardiovasculaire des coxibs : une introduction 8-9 études qui amènent des signaux d’alertes VIGOR et APPROVe : ont mené au retrait du rofécoxib APC : démontre quasiment une relation effet- dose pour les toxicité cardiovasculaire avec le célécoxib Quelle est la réalité de cette toxicité cardiovasculaire ? Est-ce un effet-classe ? Gilles Montalescot

Coxibs : bénéfices, risques et études requises Les coxibs sont souvent prescrits à des personnes âgées, donc à risque cardiovasculaire Diminution des symptômes digestifs : réduction claire pour le risque relatif mais contestable quant au risque absolu Besoin d’une étude randomisée à double insu chez des patients cardiopathes pour comparer un AINS classique à un coxib Étude en cours par l’équipe du Dr Thomas Luscher à Zurich chez des patients avec polyarthrite rhumatoïde et une maladie coronarienne documentée François Mach

Coxibs : mécanismes potentiels derrière le risque cardiovasculaire Deux mécanismes possibles pour l’interaction entre les inhibiteurs de la COX-2 et le processus d’athérosclérose : Joseph Loscalzo : réduction de la production d’oxyde nitrique (NO) avec le traitement aux inhibiteurs de COX-2 Effet direct non pas sur l’athérogénèse mais sur l’athérothrombose : les inhibiteurs de la COX-2 peuvent avoir un effet activateur sur la COX-1, ce qui pourrait activer l’activité et l’agrégation des plaquettes sanguines François Mach

Etudes publiées : coxibs versus AINS VIGOR et APPROVe : démontrent un surcroît d’évènements cardiovasculaires avec le rofécoxib APC : démontrent un surcroît d’évènements cardiovasculaires avec le célécoxib, de plus, il y a un effet dose PreSAP : célécoxib 400 mg versus placebo ne démontre aucune différence de tolérance cardiovasculaire ADAPT : dans cette étude du célécoxib 400 mg versus le naproxen 440 mg, l’arrêt était du à l’AINS classique et non au coxib Gilles Montalescot

AINS classiques et évènements cardiovasculaires L’étude ADAPT démontre bien que même les AINS classiques amènent des problèmes cardiovasculaires Les AINS classiques n’ont jamais été évalués aussi rigoureusement que les coxibs La toxicité est-elle spécifique aux coxibs ou s’étend- elle à tous les AINS ? L’effet est global aux AINS et n’a pas été pris en compte jusqu’à présent Dans le raisonnement sur les mécanismes, la toxicité cardiovasculaire ne peut pas être expliquée par la sélectivité des coxibs Gilles Montalescot Bernard Combe

Risque cardiovasculaire : effet de classe ou spécifique aux coxibs ? Les AINS classiques ont aussi des effets néfastes sur l’agrégation plaquettaire chez des patients cardiopathes Étude comparative requise : AINS classique versus coxib Les coxibs ont inondé le marché très rapidement en tant que médicaments miracles (bénéfices sur les symptômes arthralgiques et au niveau gastro- entérologique), il sera peut-être nécessaire de revenir un peu sur nos pas « Je ne pense pas qu’aujourd’hui on puisse dire que les [inhibiteurs de] COX-2 ont sur la pathologies cardiovasculaire plus de risques qu’un AINS classique » François Mach

Expression différentielle des COX Il existe un équilibre entre COX-1 et COX-2 : COX-1 : présente dans l’estomac, effet gastroprotecteur COX-2 : trouvée dans les monocytes, effet pro- inflammatoire Les AINS classiques inhibent COX-1 et COX-2 HYPOTHESE : en inhibant uniquement COX-2 on devrait avoir un effet anti-inflammatoire sans la gastro-toxicité Ludovic Drouet

Expression différentielle des COX (suite) L’hypothèse précédente n’a pas pris en compte le fait qu’un même type d’équilibre existe entre : COX-1 plaquettaire, pro-agrégante et vasoconstrictrice Et les COX vasculaires : l’endothélium produit à la fois COX-1 et COX-2 L’activation des COX endothéliales va libérer de la prostacycline qui a un effet anti-agrégant et vasodilatateur, et participe au métabolisme du NO HYPOTHESE: on voudrait inhiber la COX-1 plaquettaire sans affecter la COX-2 vasculaire : les inhibiteurs spécifiques à la COX-2 auront donc un effet délétère au niveau vasculaire Ludovic Drouet

Affinité différentielle des inhibiteurs de la COX-2 Les inhibiteurs de la COX-2 n’ont pas tous la même affinité : plus ils sont spécifiques à la COX-2 plus leur effet délétère potentiel au niveau cardiovasculaire est grand Les molécules dans cette classe ne sont pas toutes égales : Les meilleures de la classe pour le rapport anti- inflammatoire/gastrotoxicité ne seront pas les meilleures pour la toxicité cardiovasculaire potentielle Ludovic Drouet

La durée de vie des inhibiteurs La plupart des AINS classiques ont une affinité anti-COX-1 relativement faible Les molécules libèrent donc la COX-1 progressivement Mène à un effet rebond qui pourrait potentiellement entraîner un effet toxique Effet rebond de l’aspirine : à l’arrêt du traitement à l’aspirine ou quand l’effet aspirine disparaît, le risque thrombotique augmente « Il faut tenir compte à la fois des affinités différentielles anti-COX-1/anti-COX-2 et deuxièmement de la durée de vie, ce qui fait un tableau assez complexe » Ludovic Drouet

Les coxibs survivront-ils? 22 AINS classiques on été retirés du marché, comparativement à un seul coxib Le retrait des AINS classiques était du à une toxicité surtout hématologique mais aussi cardiovasculaire La classe des coxibs est-elle condamnée? Le rofécoxib a été retiré du marché Le lumiracoxib démontre des tendances négatives Le parécoxib et le valdécoxib entraînent des excès d’infarctus et 2 agences d’enregistrement ont émis des mises en garde concernant ces molécules Le célécoxib avec l’étude APC amène des inquiétudes L’étoricoxib non plus « n’est pas vierge » Gilles Montalescot

Les coxibs survivront-ils? Point de vue rhumatologique Les coxibs devraient remplacer les AINS classiques Les AINS classiques n’ont jamais été étudiés sur le long terme En rhumatologie un dossier de médicament aussi riche que celui des coxibs est très rare, contrairement au domaine cardiologique Les problèmes cardiovasculaires sont probablement liés à tous les AINS Les coxibs sont plus efficaces et assurent au moins un gain sur le plan digestif « Si les coxibs ne remplacent pas les AINS classiques ce sera au détriment des patients » Bernard Combe

« Il faut se méfier des posologies » Les effets secondaires sont très dose-dépendants Les coxibs sont tous utilisés à des doses très variables : L’étoricoxib a un effet hypertenseur à 90 mg mais non à 60 mg Le célécoxib 200 mg ne démontre pratiquement aucun effet secondaire Etude CRESCENT : comparaison célécoxib 200 mg avec rofécoxib 25 mg Pour un rhumatologue, cette comparaison n’est pas acceptable sur le plan de l’efficacité Bernard Combe

Affinité différentielle et posologie En analysant une posologie il faut prendre en compte: Le poids moléculaire L’affinité de la molécule pour sa cible : plus l’affinité est faible plus la dose doit être élevée Ludovic Drouet Erreur stratégique de la part de Merck : Excès de confiance Ils ont poussé la dose de 25 mg et même 50 mg trop rapidement Bernard Combe

Durée de traitement : Point de vue rhumatologique Durée de traitement dans les pathologies arthrosiques et inflammatoires : L’arthrose : On traite la poussée d’arthrose La moyenne de prescription des AINS en France est de 45 jours Les rhumatismes inflammatoire : Durée de traitement plus prolongée Dans la polyarthrite rhumatoïde surtout et dans la spondylarthrite : patients plus jeunes Bernard Combe

Les coxibs survivront-ils? Point de vue cardiologique Les cardiologues ne prescrivent pas Analogie avec les statines : La cérivastatine : extrêmement efficace sur les valeurs lipidiques a été retirée du marché dû a un taux élevé de CK-MB et de rhabdomyolyse Cela peut-être similaire au cas du rofécoxib qui ayant une efficacité supérieure au célécoxib peut avoir des effets secondaires plus prononcés François Mach

Polyarthrite rhumatoïde : un risque cardiovasculaire ? La polyarthrite rhumatoïde a été récemment considérée comme étant un facteur de risque potentiel pour l’athérosclérose Peu de malades avec une arthrite rhumatoïde ne développent pas le même risque athérogène que les patients diabétiques ou hypertendus François Mach

Récent communiqué de Pfizer Nouvelle contre-indication pour Celebrex (célécoxib) et Bextra (Valdécoxib) : « Cardiopathie ischémique avérée ou démontrée et/ou accident vasculaire cérébral » Peur aux Etats-Unis des procès Ça ne devrait pas être contre les COX-2 ou les AINS classique, pour l’instant il s’agirait juste de comparer les 2 Patients cardiopathes recevant des AINS : données dans la littérature indiquant un excès d’insuffisance cardiaque avec des rapports de cotes montant jusqu’à 20 Ludovic Drouet François Mach

Résumé Il n’y a pas d’explication unique et valable pour l’effet de toxicité cardiovasculaire : Est-ce le NO ? Est-ce la balance thromboxane/prostacycline ? Est-ce d’autres effets plus fins sur la paroi vasculaire ou sur l’inflammation ? Pour les rhumatologues les coxibs sont un réel progrès en terme de tolérance digestive Pour les cardiologues il y a une confusion quant à l’origine du problème cardiovasculaire : faut-il abandonner les coxibs, ou est-ce un effet-classe ? Gilles Montalescot

Durée de traitement 2ième item du RCP de l’EMEA est « la durée de prescription la plus courte possible avec réévaluation du traitement périodique » Etude parécoxib/valdécoxib montre que l’effet est à court terme : Un effet qui va plutôt dans le sens thrombotique quand dans le sens athérosclérosique Besoin d’une étude évaluant l’association d’un coxib à un anti-plaquettaire non-gastrotoxique (ex : thienopyridine) : obtenir une protection anti- thrombotique et l’effet anti-inflammatoire Bernard Combe Ludovic Drouet

Etudes sur le valdécoxib Population de patients coronariens avérés 2 études : une grand et une petite, la grande étant sous presse dans le New England Journal of Medicine La grande étude comprends 1600 patients : démontre un excès d’évènements coronariens avec le valdécoxib et le parécoxib Résultats non-encourageants pour la classe des coxibs Il faudra peut-être faire « marche arrière pour quelque temps » en attendant d’autres données L’EMEA recommande la prudence : écroulement des ventes pour le célécoxib Gilles Montalescot

Avenir : y aura-t-il des études sur les AINS classique ? Crainte : les AINS classiques ne seront jamais étudiés au même degré que les coxibs Les recommandations ne seront probablement pas appliquées à toute la classe des AINS Dans l’APC ou l’étude parécoxib/valdécoxib la comparaison du coxib est avec un placebo et non un AINS classique Bernard Combe Gilles Montalescot

Alternatives à la prescription des inhibiteurs de COX-2 Y a t-il possibilité d’utiliser le clopidogrel (bonne tolérance digestive) en combinaison avec un anti-inflammatoire : On obtiendrait une protection cardiovasculaire et gastrique Autre alternative : un inhibiteur de la pompe à proton (IPP) et un AINS classique Gilles Montalescot

Alternatives à la prescription des inhibiteurs de COX-2 (suite) Avec un seul coxib sur le marché on sera obligé d’avoir recours à la combinaison AINS/IPP De plus le célécoxib pose quelques problèmes d’efficacité chez certains patients La combinaison AINS/IPP ne prévient pas la toxicité intestinale : 1/3 des évènements digestifs Il serait préférable d’utiliser un coxib Bernard Combe

Alternatives à la prescription des inhibiteurs de COX-2 (conclusion) Etude sur la combinaison inhibiteur de COX-2 / clopidogrel Ou un autre anti-agrégant plaquettaire non- gastrotoxique Clopidogrel n’agit pas tellement sur la COX-1 mais plutôt sur un autre récepteur ADP : Action anti-plaquettaire garantie Action anti-plaquettaire indépendante du possible rôle pro-plaquettaire des COX-2 Uniquement une étude comparant l’aspirine au clopidogrel a été faite : Bénéfice du clopidogrel sur l’aspirine sans la toxicité des AINS classiques