Étude UPLIFT

Hypothèse sous-jacente de l’étude Le tiotropium modifie l’évolution naturelle de la BPCO Plus spécifiquement, il : améliore la fonction pulmonaire et réduit sa vitesse de détérioration améliore l’état de santé et réduit sa vitesse de détérioration réduit les exacerbations et les hospitalisations réduit la mortalité

Plan de l’étude Étude multinationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles Comparaison prospective de 2 groupes sur une période de traitement de 4 ans Premier patient randomisé - janvier 2003 Dernier patient ayant terminé l’étude - février 2008

Mécanismes d’action du tiotropium Le tiotropium : un bronchodilatateur anticholinergique adapté pour le traitement de la BPCO Le tiotropium est : Un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques essentiellement de type M1 et M3. Qui a démontré chez le patient BPCO une amélioration de la dyspnée, une augmentation du VEMS, une diminution des exacerbations et une amélioration de la qualité de vie.

Critère d’évaluation principal Vitesse annuelle du déclin du VEMS pré- bronchodilatateur à partir du 30e jour (état d’équilibre) jusqu’à la fin du traitement en double aveugle Vitesse annuelle du déclin du VEMS post-bronchodilatateur à partir du 30e jour (état d’équilibre) jusqu’à la fin du traitement en double aveugle

Critères d’évaluation secondaires Paramètres d’évaluation secondaires clés Intervalle: délai avant la 1re exacerbation Intervalle avant la 1re hospitalisation Autres paramètres secondaires d’évaluation Valeurs spirométriques autres que les valeurs primaires Exacerbations dues à la BPCO et hospitalisations s’y rapportant Qualité de vie (Questionnaire respiratoire St-Georges SGRQ) Mortalité (toutes causes, voies aériennes inférieures) Sous traitement Sous traitement + suivi du statut vital en intention de traiter QC 24Sep08 Changed slide (second key secondary endpoint)

Traitements Patients recevant au hasard Tiotropium (18 mcg) ou un placebo une fois par jour avec l’inhalateur HandiHaler® Médicaments permis : TOUS les médicaments respiratoires étaient permis durant l’étude, à l’exception des anticholinergiques en inhalation Les patients recevaient de l’ipratropium en ouvert pendant la période de suivi de 30 jours.

VEMS pré et post-bronchodilatateur Valeurs moyennes à chaque point dans le temps * * * * * * VEMS post-bronch.  = 47 – 65 mL * * * (n=2516) * * * * * (n=2374) * * * * (n=2494) VEMS pré-bronch.  = 87 – 103 mL (n=2363) Jour 30 (état d’équilibre) 6 12 18 24 30 36 42 48 1 Mois *p<0,0001 vs témoin. L’analyse de la variance par mesures répétées a été utilisée pour estimer les moyennes. Moyennes ajustées en fonction des mesures initiales. VEMS en fin de dose initial (moyenne observée) = 1,116 (en fin de dose), 1,347 (effet de pointe). Les patients avec ≥3 TFP acceptables après le jour 30 ont été inclus dans l’analyse. 8

Effet sur la qualité de vie : Score total au « Questionnaire respiratoire de St-George SGRQ» Valeurs moyennes à chaque point dans le temps Score total au SGRQ  = 2,3 – 3,3 unités Amélioration * * * * * * * * * 6 12 18 24 30 36 42 48 Mois *p < 0,0001 vs témoin. L’analyse de la variance par mesures répétées a été utilisée pour estimer les moyennes. Moyennes ajustées en fonction des mesures initiales. Score total au QRSG initial (moyenne observée) = 45,035. Les patients avec ≥2 scores totals au QRSG acceptables après le 6e mois ont été inclus dans l’analyse.

SGRQ ∆ des scores du début de l’étude jusqu’au mois 48 Témoin Tiotropium Détérioration Amélioration  = 2.3*  = 3.1*  = 2.0*  = 1.7* Score : *p < 0,001 Tiotropium n = 2478, témoin n = 2337 pour le score total, activité et impact du QRSG. Tiotropium n = 2510, témoin n = 2363 pour le score symptôme au QRSG. Scores ajustés initiaux : QRSG total = 45,0; QRSG activité = 60,4; QRSG Impact = 34,8; QRSG symptôme = 49,4. L’analyse de la variance par mesures répétées a été utilisée pour estimer les moyennes. Les patients avec ≥2 scores totals au QRSG acceptables après le 6e mois ont été inclus dans l’analyse.

Probabilité d’exacerbations Tiotropium Témoin - 14% Rapport de risque = 0,86 (IC 95 %, 0,81 - 0,91) p < 0,001 (test Mantel-Haenzel) Mois

Probabilité d’exacerbations entraînant l’hospitalisation Tiotropium Témoin - 14% Rapport de risque = 0,86 (IC 95 %, 0,78-0,95) p = 0,002 (test Mantel-Haenzel) Mois

Rapport de risque Tiotropium vs témoin Mortalité Tiotropium Témoin ∆Taux Rapport de risque Tiotropium vs témoin Diminution du risque n (%) RR IC 95 % Valeur p Sous traitement 381 (12,8) 411 (13,7) 0,9 % 0,84 0,73-0,97 0,016 -16% Statut vital (jour 1440) 430 (14,4) 491 (16,3) 1,9 % 0,87 0,76-0,99 0,034 -13% Statut vital (jour 1470) 446 (14,9) 495 (16,5) 1,6 % 0,89 0,79-1,02 0,086 -11% Tables 15.3.3:1 and 15.3.3:2 (QC 24Sep08, slide updated) 13

Taux d’incidence (par 100 patients-années) rapporté par >1 % dans tout groupe de traitement** Tiotropium n=2986 Témoin n=3006 Rapport de risque (Tio/tém.) IC 95 % SOC+ cardiaque 3,56 4,21 0,84 0,73-0,98* Angor 0,51 0,36 1,44 0,91-2,26 Fibrillation auriculaire 0,74 0,77 0,95 0,68-1,33 Insuffisance cardiaque 0,61 0,48 1,25 0,84-1,87 Insuf. cardiaque congestive 0,29 0,59 0,37-0,96* Coronaropathie 0,21 0,37 0,58 0,33-1,01 Infarctus du myocarde 0,69 0,97 0,71 0,52-0,99* *p<0,05; + System Organ Class ** excluant le cancer du poumon (multiples termes différents) 14

Pas d’augmentation du risque d’AVC Tiotropium (n = 2986) Témoin (n = 3006) Rapport de taux Tio/Tém IC 95 % n avec évén. Inc. / 100 pt-ans Effet indésirable 82 0,88 80 0,93 0,95 0,70-1,29 Effet indésirable grave 66 0,70 63 0,73 0,97 0,70-1,37 Fatal (sous traitement) 12 0,13 0,14 0,92 0,41-2,05 Fatal (sous traitement, adjudiqué) 13 0,15 0,85 0,39-1,87 Fatal (statut vital, jour 1470) 14 17 0,82 0,40-1,66 Incidence par 100 personnes-années de période à risque par rapport au tiotropium ou au témoin 15

Points clés - Efficacité Critère d’évaluation primaire Pas d’effet sur le taux du déclin du VEMS pré-/post-bronchodilatateur Différence dans le groupe ne recevant pas de LABA* ni de CSI** et chez les patients GOLD II Critères d’évaluation secondaires Amélioration du VEMS, de la CVF et de la CVL maintenue pendant toute la durée de l’étude Aucun effet sur le taux de déclin de la CVF et la CVL. Amélioration de QDV : score total SGRQ maintenu pendant toute la durée de l’étude Groupe tiotropium semblable à la valeur initiale après 4 ans de traitement Réduction du risque d’exacerbations (-14%) et d’hospitalisations (-14%) *bêta2-agonistes longue action ** Corticostéroïde inhalé

Points clés - Tolérance Réduction de la mortalité Preuves de réduction de la morbidité cardiovasculaire (-16%), y compris l’infarctus du myocarde Pas de risque augmenté d’AVC Preuves de réduction de la morbidité respiratoire (-16%) (voies inférieures) Réduction du risque d’insuffisance respiratoire

Conclusions générales Malgré l’absence de variation de vitesse de déclin de la fonction pulmonaire avec le tiotropium en présence de médicaments respiratoires concomitants durant la période de 4 ans de l’étude UPLIFT, l’étude a révélé d’importants bénéfices du tiotropium : amélioration soutenue de la fonction pulmonaire et de la qualité de vie pendant 4 ans diminution du risque d’exacerbations et d’hospitalisations dues aux exacerbations diminution de la morbidité respiratoire et de la morbidité cardiaque et amélioration du taux global de survie