Hypertension en pratique clinique Pr Jacques Amar CHU Rangueil, Toulouse 1

Deux causes d’élévation de la PA Café (Ceolotto et coll.) Chez les métaboliseurs lents (polymorphisme du cytochrome P450) grands buveurs de café, le risque de développer une hypertension permanente est accrue de 70 %. Médicaments falsifiés (Van Bortel et coll.) 6 médicaments antihypertenseurs sur 17 ne contiennent pas la dose correcte de substance active – enquête menée dans un pays émergent. 2

AVC Arima et coll. Lien entre PA et tous les types d’AVC — lacunaire, thrombo-embolique et hémorragique — a été rappelé dans le cadre de l’analyse d’une étude observation nouvellement conduite avec un suivi de 32 ans. Lien continu entre PA et AVC lacunaire ou hémorragique Effet de seuil 180/110 pour les AVC thombo-emboliques CHIIPS : étude randomisée britannique sur l’impact d’un traitement antihypertenseur donné en phase aiguë d’AVC vs placebo Pas de différence sur le critère primaire (décès handicap à 2 semaines) Réduction de la mortalité à 3 mois Étude HYVET : rappel des résultats présentés à Chicago Messages à retenir Traiter l’HTA est la stratégie la plus efficace pour réduire le risque d’AVC et de démence Il faut également traiter les patients de plus de 80 ans (objectif 150/80 mm Hg) Pas de traitement en phase aiguë d’AVC 3

ASTRAL HTA rénovasculaire : étude ASTRAL Comparer l’influence de la revascularisation et du traitement médical chez des patients porteurs d’une sténose de l’artère rénale sur la fonction rénale. Puissance suffisante pour détecter une différence de 20 % de fonction rénale entre les groupes Résultats : pas de différence sur le critère primaire entre les 2 groupes Messages Pas d’ATC systématique En l’absence de situation de consensus : HTA réfractaire surtout si IR < 0,8, OAP flash, il faut préférer le traitement médical sous surveillance. 4

COMETE Hyperaldostéronisme primaire. Étude COMETE (Plouin et coll.) Guérison de l’hyperaldostéronisme primaire dans la plupart des cas Normalisation de la PA dans 25 % des cas ! Message la guérison de l’HTA ne doit pas être promise après cure chirurgicale d’adénome de Conn 5

ACCOMPLISH : Un essai « nouvelle génération » dans l’hypertension Approche traditionnelle dans la prise en charge de l’HTA Initier une monothérapie, puis de manière séquentielle ajouter des médicaments pour atteindre la PA cible. ACCOMPLISH Initier une bithérapie sous forme d’une association dans le même comprimé chez des hypertendus à haut risque. Des associations spécifiques pourraient conférer une protection des organes cibles en plus de leurs effets de réduction de la PA.

Les hypothèses de l’étude ACCOMPLISH L'étude ACCOMPLISH a testé une nouvelle approche thérapeutique dans le traitement de l’HTA — c'est la 1re étude évaluant l'effet sur la morbi-mortalité de 2 stratégies thérapeutiques débutant d'emblée par une association fixe antihypertensive. L'hypothèse de départ était que la combinaison bénazépril/amlodipine réduirait de 15 % la morbi-mortalité CV chez des patients hypertendus à haut risque, comparativement à la combinaison bénazépril/ hydrochlorothiazide.

Critère primaire de jugement Critère composite de morbidité et mortalité CV, comprenant : la mortalité CV, les infarctus du myocarde non fatals, les AVC non fatals, les hospitalisations pour angor instable, la revascularisations coronaires par angioplastie ou pontage, les morts subites ressuscitées. Jamerson KA et coll. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A.

Critères d’inclusion de l’étude ACCOMPLISH Homme ou femme ≥ 55 ans PAS ≥ 160 mm Hg ou patient sous traitement antihypertenseur Patient ayant une pathologie cardiovasculaire, rénale ou une atteinte d’au moins un organe cible

ACCOMPLISH : les patients recevaient un traitement médical bien mené avant l’entrée dans l’étude 78 % étaient sous IEC/ARA II. 67 % étaient sous hypolipémiants. 63 % étaient sous antiplaquettaires. LDL moyen = 101,6 mg/dL

Caractéristiques à l’inclusion de la population d’ACCOMPLISH 50 % des patients étaient obèses 60 % des patients étaient diabétiques 97 % des patients étaient traités pour leur hypertension 74 % des patients étaient traités par ≥ 2 traitements antihypertenseurs Seulement 37,5 % des patients étaient contrôlés avec une PA < 140/90 mm Hg

Dessin de l’étude ACCOMPLISH Adjonction libre d’agents antihypertenseurs* Amlodipine 10 mg + bénazépril 40 mg Amlodipine 5 mg + bénazépril 40 mg Amlodipine 5 mg + bénazépril 20 mg Screening Randomisation Bénazépril 20 mg + HCTZ 12,5 mg Bénazépril 40 mg + HCTZ 12,5 mg Patients will be randomized to amlodipine/benazepril 5/20 mg or benazepril/HCTZ 20/12.5 mg, and will have their doses force-titrated to standard maintenance doses of amlodipine/benazepril 5/40 mg, and benazepril/HCTZ 40/12.5 mg during the first 2 months. The doses can be increased to 10/40 mg or 40/25 mg, respectively, and after 3 months other antihypertensive agents (excluding the drug classes involved in the primary treatments) may be added to achieve blood pressure <140/90 mmHg (<130/80 mmHg for patients with diabetes or renal insufficiency). Investigators will be strongly encouraged to reach target blood pressure in all patients. Patients will be seen at 3 months, 6 months, and thereafter at 6-month intervals until the end of the trial.1 (Jamerson et al. Am J Hypertens. 2004;17: Page 796-A) ACCOMPLISH is an event-driven trial: patients will be treated until 1,642 primary cardiovascular events have been reported. It is estimated this will take approximately 5 years, including the 18 months of recruitment. 1. Jamerson KA, Bakris GL, Wun CC, et al. Rationale and design of the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial: the first randomized controlled trial to compare the clinical outcome effects of first-line combination therapies in hypertension. Am J Hypertens. 2004;17:793–801. Bénazépril 40 mg + HCTZ 25 mg Titré pour obtenir un contrôle de la PA <140/90 mm Hg; <130/80 mm Hg chez les diabétiques ou les insuffisants rénaux Adjonction libre d’agents antihypertenseurs* 14 jours J 1 1 mois 2 mois 3 mois 5 ans *Bêtabloquants, alphabloquants, clonidine, diurétiques de l’anse Jamerson KA et coll. Am J Hypertens. 2004;17:793–801.

ACCOMPLISH : effet de la combinaison thérapeutique initiale sur la PAS au cours du temps Tous les patients Inclusion 6 mois 12 mois 18 mois n 11 400 10 736 10 335 9898 PAS mmHg (DS) 145,4 (18,3) 132,5 (16,0) 132,7 (16,0) 131,8 (16,0)

insuffisance rénale chronique ACCOMPLISH : diminution significative des niveaux de PAS dans les sous-groupes de patients à haut risque insuffisance rénale chronique

Évolution de la PA systolique au cours de l’étude IEC / HCTZ IC / IEC mm Hg Différence de 0,7 mm Hg p < 0,05* Mois *Valeurs moyennes déterminées à 30 mois de suivi PAD : 71,1 PAD : 72,8

Évolution du taux de contrôle de la PA* La stratégie des combinaisons fixes prescrites précocément a permis un contrôle tensionnel remarquable chez une majorité de patients Évolution du taux de contrôle de la PA* 37,2 37,9 78,5 81,7 30 40 50 60 70 80 90 IEC / HCTZ n=5733 IC / IEC n=5713 Taux de contrôle (%) Inclusion 36 mois Le taux de contrôle de la PA est défini comme la proportion de patients ayant une PAS/PAD < 140/90 mm Hg. p < 0,001 à 30 mois de suivi

Combien de comprimés par patient dans ACCOMPLISH Combien de comprimés par patient dans ACCOMPLISH ? Le nombre est globalement faible 100 % 90 % 17,5 19,8 Arrêt des traitements 80 % 15,0 16,2 70 % Traitement de l'étude + ≥ 2 médicaments supplémentaires 60 % 16,5 14,4 50 % Traitement de l'étude + 1 médicament supplémentaire 40 % 30 % 51 49,6 Traitement de l'étude uniquement 20 % 10 % 0 % IC / IEC IEC / HCTZ Inclut les patients sous bêtabloquants, alphabloquants, clonidine et diurétiques de l’anse A 30 mois de suivi

Réunion du Comité de suivi du médicament lors de l’étude (DSMB) Les limites d’efficacité pré-spécifiées ont été atteintes. La recommandation a été d’arrêter l’étude. Un total de 1187 patients ont présenté au moins un évènement. 95,3 % des évènements primaires ont été attribués.

Résultat sur le critère primaire de jugement Réduction du risque de 20 % 0,16 IEC / HCTZ 0,14 650 IC / IEC 0,12 0,10 526 Taux d’évènements cumulé (%) 0,08 0,06 p = 0,0002 0,04 0,02 0,00 200 400 600 800 1000 1200 1400 Délai pour le 1er évènement CV de morbi-mortalité (jours) HR (IC à 95 %) : 0,80 (0,71-0,90) Résultats intermédiaires, mars 2008.

Critère primaire de jugement Incidence des évènements composant le critère primaire de jugement (analyse du 24/03/2008) Analyse en intention de traiter Risque relatif (95 %) Total des évènements morbi-mortalité CV Mortalité CV IDM non fatals AVC non fatals Hospitalisations pour angor instable Revascularisations coronaires Morts subites ressuscitées 0,80 (0,72–0,90) 0,81 (0,62-1,06) 0,81 (0,63-1,05) 0,87 (0,61-1,13) 0,74 (0,49-1,11) 0,85 (0,74-0,99) 1,75 (0,73-4,17) 0,5 1.0 2,0 En faveur IC/IEC En faveur IEC/HTCZ Résultats intermédiaires, mars 2008. 20

Critère primaire et autres critères Incidence des évènements basée sur l’analyse du 24/03/2008 Analyse en intention de traiter Risque relatif (95 %) Total des évènements morbi-mortalité CV Critère primaire sans les revascularisations Critère cardio-vasculaire « dur » (décès cardio-vasculaires, IDM non fatals, AVC non fatals) 0,80 (0,72–0,90) 0,79 (0,68-0,92) 0,80 (0,68-0,94) 0,5 1.0 2,0 En faveur IC/IEC En faveur IEC/HTCZ Résultats intermédiaires, mars 2008. 21

Conclusion (1) La combinaison thérapeutique a été introduite chez 11 462 patients hypertendus à haut risque. Après une durée moyenne de suivi de 39 mois, l’étude a été terminée en raison d’une efficacité du traitement : L’association IEC / inhibiteur calcique était supérieure à l’association IEC / diurétique. La morbidité / mortalité cardiovasculaire a été réduite de 20 % (p = 0,0002). Le critère cardiovasculaire « dur » a été réduit de 20 % (p = 0,007).

Conclusion (2) Avant le début de l’étude, 97 % des patients recevaient un traitement antihypertenseur, 74 % recevaient ≥ 2 médicaments. Après un suivi moyen de 30 mois les taux de contrôle de la PA ont augmenté de 37 à 80 %. la PAS moyenne a diminué de 145 à < 130 mm Hg. 50 % des patients n’ont nécessité qu’un seul comprimé.