Étude UPLIFT

Hypothèse sous-jacente de létude Le tiotropium modifie lévolution naturelle de la BPCO Plus spécifiquement, il : améliore la fonction pulmonaire et réduit sa vitesse de détérioration améliore létat de santé et réduit sa vitesse de détérioration réduit les exacerbations et les hospitalisations réduit la mortalité

Plan de létude Étude multinationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles Comparaison prospective de 2 groupes sur une période de traitement de 4 ans Premier patient randomisé - janvier 2003 Dernier patient ayant terminé létude - février 2008

Critère dévaluation principal Vitesse annuelle du déclin du VEMS pré- bronchodilatateur à partir du 30e jour (état déquilibre) jusquà la fin du traitement en double aveugle Vitesse annuelle du déclin du VEMS post- bronchodilatateur à partir du 30e jour (état déquilibre) jusquà la fin du traitement en double aveugle

Critères dévaluation secondaires Paramètres dévaluation secondaires clés Intervalle: délai avant la 1 re exacerbation Intervalle avant la 1 re hospitalisation Autres paramètres secondaires dévaluation Valeurs spirométriques autres que les valeurs primaires Exacerbations dues à la BPCO et hospitalisations sy rapportant Qualité de vie (Questionnaire respiratoire St-Georges SGRQ) Mortalité (toutes causes, voies aériennes inférieures) Sous traitement Sous traitement + suivi du statut vital en intention de traiter

Traitements Patients recevant au hasard Tiotropium (18 mcg) ou un placebo une fois par jour avec linhalateur HandiHaler ® Médicaments permis : TOUS les médicaments respiratoires étaient permis durant létude, à lexception des anticholinergiques en inhalation Les patients recevaient de lipratropium en ouvert pendant la période de suivi de 30 jours.

Caractéristiques initiales Caractéristiques Tiotropium (n = 2986) Témoin (n = 3006) Hommes (%)7574 Âge (ans)*65 ± 865 ± 9 Indice de masse corporelle*26 ± 5 Tabagisme Fumeur (%)2930 Antécédents de tabagisme (paquets-années)* 49 ± 2848 ± 28 Stade GOLD (II / III / IV) (%)46 / 44 / 845 / 44 / 9 Score total au SGRQ (unités)*46 ± 17 *Moyenne ± ÉT

Spirométrie initiale Pré-bronchodilatateurPost-bronchodilatateur Tiotropium (n = 2986) Témoin (n = 3006) Tiotropium (n = 2986) Témoin (n = 3006) VEMS (L) 1,10 ± 0,401,09 ± 0,401,33 ± 0,441,32 ± 0,44 VEMS (% de la valeur prédite) 40 ± 1239 ± 1248 ± 1347 ± 13 CVF (L) 2,63 ± 0,812,63 ± 0,833,09 ± 0,863,09 ± 0,90 VEMS/CVF 42 ± ± 1143 ± 11 CVL 2,80 ± 0,822,80 ± 0,833,21 ± 0,883,20 ± 0,90 Moyenne ± ÉT

Médicaments respiratoires au début de létude Médicament (% des patients) Tiotropium (n = 2986) Témoin (n = 3006) Initial Tout médicament respiratoire93 Anticholinergique à courte durée daction 4544 Bêta-agoniste à courte durée daction 6968 Bêta-agoniste à longue durée daction *60 Stéroïde pour inhalation*62 Théophylline23 Stéroïdes systémiques88 Mucolytiques77 Antagoniste des récepteurs de la leucotriène 33 Oxygénothérapie supplémentaire22 *Seuls ou en association

Médicaments respiratoires au début et durant létude + Médicament (% des patients) Tiotropium (n = 2986) Témoin (n = 3006) Initial Sous traitement + Initial Sous traitement + Tout médicament respiratoire Anticholinergique à courte durée daction Bêta-agoniste à courte durée daction Bêta-agoniste à longue durée daction * Stéroïde pour inhalation* Théophylline Stéroïdes systémiques Mucolytiques7277 Antagoniste des récepteurs de la leucotriène 3535 Oxygénothérapie supplémentaire Nimporte quand durant le traitement y compris durant le traitement de courte durée des exacerbations *Seuls ou en association

UPLIFT Fonction pulmonaire

VEMS pré et post-bronchodilatateur Valeurs moyennes à chaque point dans le temps * * * * * * * * * ** * * * * * * * VEMS pré-bronch. = 87 – 103 mL (n=2516) (n=2374) Jour 30 (état déquilibre) Mois (n=2363) *p<0,0001 vs témoin. Lanalyse de la variance par mesures répétées a été utilisée pour estimer les moyennes. Moyennes ajustées en fonction des mesures initiales. VEMS en fin de dose initial (moyenne observée) = 1,116 (en fin de dose), 1,347 (effet de pointe). Les patients avec 3 TFP acceptables après le jour 30 ont été inclus dans lanalyse. (n=2494) VEMS post-bronch. = 47 – 65 mL

Tiotropium (mL/an) Témoin (mL/an) Valeur p nMoy. (ÉT)n Pré-bronch (2)76738 (3)0,085 Post-bronch (3)76447 (3)0,048 Pente moyenne à partir du jour 30 jusquà la fin de la période de traitement à double insu Vitesse du déclin du VEMS Aucun LABA ni CSI initial traitement des patients avec 3 mesures post-randomisation LABA = bêta2-agonistes longue action (salmeterol 50 mg BID) CSI = corticostéroïde inhalé (CSI) (salmeterol/formoterol 50/500 mg BID ou budesonide/fluticasone 12/400 mg BID)

VEMS post-bronchodilatateurAVEC (mL/an)SANS (mL/an) Tiotropium (n=2557)40 (2)39 (3) Témoin (n=2417)40 (2)49 (3) Valeur p0,930,008 VEMS pré-bronchodilatateurAVEC (mL/an)SANS (mL/an) Tiotropium (n=2561)29 (2)33 (3) Témoin (n=2422)28 (2)39 (3) Valeur p0,520,13 Avantage : Utilise toutes les données, tous les résultats pouvant être interprétés, pour les patients sans CSI/LABA, comparable à TORCH Modèles de pente en fonction du temps avec ou sans CSI/LABA

*p < 0,0001 vs témoin p < 0,05 vs témoin ** * * * * * * * CVF pré-bronch. = 170 à 204 mL CVF post-bronch. = 32 à 65 mL Jour 30 (état déquilibre) Mois * * * * * * n=2516 n=2374 n=2494 n=2363 CVF pré et post-bronchodilatateur Valeurs moyennes à chaque point dans le temps

CVL pré et post-bronchodilatateur Valeurs moyennes à chaque point dans le temps *p < 0,0001 vs témoin p < 0,05 vs témoin #p < 0,005 vs témoin * * * * * * * * * CVL pré-bronch = à 186 mL CVL post-bronch. = + 26 à 50 mL Jour 30 (état déquilibre) Mois # # # # n =2894 n=2842 n=2895 n=2851

UPLIFT Qualité de vie (Questionnaire respiratoire St-Georges SGRQ)

Mois * * * * * * * * Amélioration Score total au « SGRQ » Valeurs moyennes à chaque point dans le temps *p < 0,0001 vs témoin. Lanalyse de la variance par mesures répétées a été utilisée pour estimer les moyennes. Moyennes ajustées en fonction des mesures initiales. Score total au QRSG initial (moyenne observée) = 45,035. Les patients avec 2 scores totals au QRSG acceptables après le 6 e mois ont été inclus dans lanalyse. Score total au SGRQ = 2,3 – 3,3 unités *

*p<0,0001 vs témoin. Lanalyse de la variance par mesures répétées a été utilisée pour estimer les moyennes. Moyennes ajustées en fonction des mesures initiales. Score activité au QRSG initial (moyenne observée) = 60,415. Les patients avec 2 scores totals au QRSG acceptables après le 6 e mois ont été inclus dans lanalyse. * * * * * * * * Score activité au « SGRQ » Valeurs moyennes à chaque point dans le temps Amélioration Score activité au SGRQ = 3,1 unités Mois Score activité au SGRQ (unités) Tiotropium (n = 2478) Témoin (n = 2337)

* p<0,0001 vs témoin. p<0,05 vs témoin. Lanalyse de la variance par mesures répétées a été utilisée pour estimer les moyennes. Moyennes ajustées en fonction des mesures initiales. Score impact au QRSG initial (moyenne observée) = 34,829. Les patients avec 2 scores totals au QRSG acceptables après le 6 e mois ont été inclus dans lanalyse. * * * * * * * Score impact au « SGRQ » Valeurs moyennes à chaque point dans le temps Amélioration Score impact au SGRQ = 2,0 unités

* p<0,0001 vs placebo; p<0,05 vs placebo. Lanalyse de la variance par mesures répétées a été utilisée pour estimer les moyennes. Moyennes ajustées en fonction des mesures initiales. Score symptôme au QRSG initial (moyenne observée) = 49,403. Les patients avec 2 scores totals au QRSG acceptables après le 6e mois ont été inclus dans lanalyse. Score symptôme au « SGRQ » Valeurs moyennes à chaque point dans le temps * * * * * * * Amélioration Score symptôme au SGRQ = 1,7 unités

SGRQ des scores du début de létude jusquau mois 48 = 2.3* = 3.1* = 2.0* = 1.7* Amélioration Détérioration TémoinTiotropium Score : *p < 0,001 Tiotropium n = 2478, témoin n = 2337 pour le score total, activité et impact du QRSG. Tiotropium n = 2510, témoin n = 2363 pour le score symptôme au QRSG. Scores ajustés initiaux : QRSG total = 45,0; QRSG activité = 60,4; QRSG Impact = 34,8; QRSG symptôme = 49,4. Lanalyse de la variance par mesures répétées a été utilisée pour estimer les moyennes. Les patients avec 2 scores totals au QRSG acceptables après le 6e mois ont été inclus dans lanalyse.

% de patients obtenant une amélioration de 4 unités du score total au SGRQ * Toutes les valeurs p < 0,001; *comparativement au Jour 1

UPLIFT Exacerbations

Probabilité dexacerbations Mois TiotropiumTémoin Rapport de risque = 0,86 (IC 95 %, 0,81 - 0,91) p < 0,001 (test Mantel-Haenzel) - 14%

Exacerbations Tiotropium n = 2986 Moy. (ÉT) Témoin n = 3006 Moy. (ÉT) Rapport de taux IC 95 %Valeur p Nbre dexacerbations par patient-année 1 0,73 (0,02)0,85 (0,02)0,860,81-0,91< 0,001 Nbre de jours avec exacerbation par patient-année 1 12,1 (0,32)13,6 (0,35)0,890,83-0,95< 0,001 1 Rapport de taux de la régression Poisson corrigé selon lexposition au traitement et de surdispersion Les patients randomisés ayant reçu 1 dose du médicament à létude ont été inclus dans lanalyse.

Probabilité dexacerbations entraînant lhospitalisation Mois TiotropiumTémoin Rapport de risque = 0,86 (IC 95 %, 0,78-0,95) p = 0,002 (test Mantel-Haenzel) - 14%

Hospitalisations Tiotropium n = 2986 Moy. (ÉT) Témoin n = 3006 Moy. (ÉT) Rapport de taux IC 95 %Valeur p Nbre dexacerbations par patient-année 1 0,15 (0,01)0,16 (0,01)0,940,82-1,070,34 Nbre de jours avec exacerbation par patient-année 1 3,17 (0,17)3,13 (0,17)1,010,87-1,180,86 1 Rapport de taux de la régression Poisson corrigé selon lexposition au traitement et de surdispersion

Exacerbations (avec ou sans anticholinergiques au début de létude) Anticholinergique au début de létude Tiotropium (n) Témoin (n) Rapport de risqueIC 95 % Non ,850,78-0,92 Oui ,870,79-0,95 Sous-groupe par interaction thérapeutique : p = 0,78

UPLIFT BPCO modérée en stade II de la classification GOLD

* p<0,0001 vs témoin. Lanalyse de la variance par mesures répétées a été utilisée pour estimer les moyennes. Moyennes ajustées en fonction des mesures initiales. Les valeurs du mois 0 représentent les moyennes observées. Les patients ayant eu 3 EFR acceptables après le jour 30 ont été inclus dans lanalyse. Tiotropium : mois 0 n = 1196, mois 48 n = 923; Témoin : mois 0 n = 1140, mois 48 n = 853 * Jour 30 (état déquilibre) * * * * * * * * Mois * * * * * * * * * VEMS post- bronch. = 52 – 82 mL VEMS pré- bronch. = 100 – 119 mL GOLD - Stade II Fonction pulmonaire

Stade GOLD Tiotropium (mL/an) Témoin (mL/an) Tio – Tém. Valeur p nMoy. (ÉT)n II (2) (2)6 (3)0,02 III (2) (2)0 (3)0,87 IV19432 (5)18523 (5)-9 (7)0,24 Valeur p pour sous-groupe par interaction thérapeutique = 0,07 VEMS post-bronchodilatateur Vitesse du déclin du VEMS Stade GOLD

Mois Amélioration totale * * * * * * * * * p < 0,0001 vs témoin. Lanalyse de la variance par mesures répétées a été utilisée pour estimer les moyennes. Moyennes ajustées en fonction des mesures initiales.. Les valeurs du mois 0 représentent les moyennes observées. Les patients ayant obtenu 2 scores totals acceptables au QRSG après le 6 e mois ont été inclus dans lanalyse. Tiotropium : mois 0 n = 1179, mois 48 n = 906; Témoin : mois 0 n = 1117, mois 48 n = 833 Différence : 2,9 – 3,9 unités (p<0,001 à tous les points dans le temps ) Score total au SGRQ : Stade II GOLD Score total au SGRQ (unités) TiotropiumTémoin

Exacerbations : Stade II GOLD Tiotropium n = 1384 Témoin n = 1355 Risque (IC 95 %)Valeur p Délai avant la première exacerbation 23,1 (21,0-26,3)17,5 (15,9-19,7)0,82 (0,75-0,90)*<0,0001* Nbre moyen dexacerbations / patient- année (IC 95 %) 0,56 (0,52-0,60)0,70 (0,65-0,75)0,80 (0,72-0,88) <0,0001 *Le rapport de risque (témoin vs tiotropium) et la valeur p ont été estimés au moyen de la régression Cox avec le traitement, stade GOLD et traitement par interactions avec le stade GOLD comme valeurs covariées. Le risque (tiotropium/témoin) et la valeur p ont été estimés au moyen du modèle Poisson avec la surdispersion de Pearson avec ajustement en fonction de lexposition au traitement. Les patients randomisés ayant reçu 1 dose du médicament à létude ont été inclus dans lanalyse.

UPLIFT Tolérance et mortalité

Mortalité TiotropiumTémoin Taux Rapport de risque Tiotropium vs témoin Diminution du risque n (%) RRIC 95 % Valeur p Sous traitement381 (12,8) 411 (13,7) 0,9 %0,84 0,73-0,970,016-16% Statut vital (jour 1440) 430 (14,4) 491 (16,3) 1,9 %0,87 0,76-0,990,034-13% Statut vital (jour 1470) 446 (14,9) 495 (16,5) 1,6 %0,89 0,79-1,020,086-11%

Données connues après 4 ans (jour 1440) et après 4 ans + 30 jours (jour 1470)

Taux dincidence (par 100 patients-années) rapporté par >1 % dans tout groupe de traitement ** Tiotropium n=2986 Témoin n=3006 Rapport de risque (Tio/tém.) IC 95 % SOC + cardiaque3,564,210,840,73-0,98 * Angor0,510,361,440,91-2,26 Fibrillation auriculaire0,740,770,950,68-1,33 Insuffisance cardiaque0,610,481,250,84-1,87 Insuf. cardiaque congestive0,290,480,590,37-0,96 * Coronaropathie0,210,370,580,33-1,01 Infarctus du myocarde0,690,970,710,52-0,99 * * p<0,05; + System Organ Class ** excluant le cancer du poumon (multiples termes différents)

Pas daugmentation du risque dAVC Tiotropium (n = 2986) Témoin (n = 3006) Rapport de taux Tio/Tém IC 95 % n avec évén. Inc. / 100 pt-ans n avec évén. Inc. / 100 pt-ans Effet indésirable820,88800,930,950,70-1,29 Effet indésirable grave660,70630,730,970,70-1,37 Fatal (sous traitement)120,13120,140,920,41-2,05 Fatal (sous traitement, adjudiqué) 120,13130,150,850,39-1,87 Fatal (statut vital, jour 1470) 140,13170,150,820,40-1,66 Incidence par 100 personnes-années de période à risque par rapport au tiotropium ou au témoin

Taux dincidence (par 100 patients-années) rapporté par >1 % dans tout groupe de traitement ** Tiotropium n=2986 Témoin n=3006 Rapport de risque (Tio/tém.) IC 95 % SOC + Respiratoire (inf.)11,3213,470,840,77-0,92 * Bronchite0,370,311,200,73-1,98 Exacerbation de la BPCO8,199,700,840,76-0,94 * Dyspnée0,380,620,610,40-0,94 * Pneumonie3,283,460,950,81-1,11 Insuffisance respiratoire0,901,310,690,52-0,92 * *p<0,05; + System Organ Class ** excluant le cancer du poumon (multiples termes différents)

Insuffisance respiratoire Effets indésirables Risque réduit tiotropiumRisque réduit témoin Rapport de risque (IC 95 %) Effets indésirables graves Événements mortels n Rapport de risque 3360,81 750, ,78 630, ,69 130,55 (0,65, 0,999)* (0,50, 1,27) (0,62, 0,98)* (0,41, 1,13) (0,48, 1,01) (0,16, 1,88) * p < 0,05 UPLIFT 29 essais UPLIFT 29 essais UPLIFT 29 essais 0,00,51,01,52,0 ** Essais poolés avec le tiotropium versus placebo (UPLIFT non poolé)

UPLIFT Points clés et Conclusion

Points clés - Efficacité Critère dévaluation primaire Pas deffet sur le taux du déclin du VEMS pré-/post- bronchodilatateur Différence dans le groupe ne recevant pas de LABA ni de CSI et chez les patients GOLD II Critères dévaluation secondaires Amélioration du VEMS, de la CVF et de la CVL maintenue pendant toute la durée de létude Aucun effet sur le taux de déclin de la CVF et la CVL. Amélioration de QDV : score total SGRQ maintenu pendant toute la durée de létude Groupe tiotropium semblable à la valeur initiale après 4 ans de traitement Réduction du risque dexacerbations (-14%) et dhospitalisations (-14%)

Points clés - Tolérance Réduction de la mortalité Preuves de réduction de la morbidité cardiovasculaire (-16%), y compris linfarctus du myocarde Pas de risque augmenté dAVC Preuves de réduction de la morbidité respiratoire (-16%) (voies inférieures) Réduction du risque dinsuffisance respiratoire

Conclusions générales Malgré labsence de variation de vitesse de déclin de la fonction pulmonaire avec le tiotropium en présence de médicaments respiratoires concomitants durant la période de 4 ans de létude UPLIFT, létude a révélé dimportants bénéfices du tiotropium : amélioration soutenue de la fonction pulmonaire et de la qualité de vie pendant 4 ans diminution du risque dexacerbations et dhospitalisations dues aux exacerbations diminution de la morbidité respiratoire et de la morbidité cardiaque et amélioration du taux global de survie