ANALGESIQUES NON MORPHINIQUES (ANM) EN POSTOPERATOIRE Module 3 2006 D Fletcher R Poincaré / Ambroise Paré

Quelques questions Quel antalgique non morphinique diminue les NVPO si association à une PCA ? Aucun AINS Paracétamol Néfopam Quel est le risque le plus fréquent lié aux AINS en postopératoire ? Insuffisance rénale Hémorragie du site opératoire Toxicité digestive Allergie

Quelques questions Impact d’une épargne morphinique de 10mg par jour sur la fréquence des NVPO Aucun Réduction de 5% des NVPO Réduction de 10% des NVPO Réduction de 30% des NVPO Quelle contre indication rénale absolue à l’utilisation des AINS ? Tous les patients > 70 ans Clairance créatinine < 60 ml/min Association à des produits néphrotoxiques Hypovolémie

Quels antalgiques non morphiniques ? Les classiques Paracétamol; AINS, coxibs, néfopam Tramadol Les nouveaux Anti-hyperalgésiques : kétamine, gabapentine, lidocaine Le futur Adénosine, inhibiteurs cytokines, donneur NO

Différents NNT50 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 95% C.I. of the NNT Paracetamol 1000 + Codeine 60 (197) Rofecoxib 50 (675) Diclofenac 50 (738) Naproxen 440 (257) Ibuprofen 400 (4703) Ibuprofen 200 (1404) Pethidine 100 IM (364) Morphine 10 IM (946) Ketorolac 30 IM (359) Paracetamol 1000 (2759) Paracetamol 600/650 Codeine 60 (1123) Aspirin 600/650 (5061) Paracetamol 600/650 (1886) Tramadol 100 (882) Aspirin 650 + Codeine 60 (598) Paracetamol 300 + Codeine 30 (379) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 95% C.I. of the NNT Moore et al. Bandolier's little book of pain. Oxford: Oxford University Press, 2003

Mécanismes différents Paracétamol Central, prostaglandines AINS, coxib Périphérique et central: cyclooxygenase 1, 2 Néfopam Central, monoamines Anti-hyperalgésiques : kétamine, gabapentine Central: RNMDA, canaux calciques

Structure et cyclooxygénase AINS classique Site actif Arg 120 COX-1 COX-2 Site actif “poche latérale” Arg 120 Acide arachidonique AINS AINS Ce schéma permet de comprendre le lien entre structure moléculaire et action d’inhibition des cyclooxygénases. Les deux formes de cyclooxygénase se différencient par l’existence sur la COX-2 d’une poche latérale expliquant la différence de structure entre les deux cyclooxygénases. L’acide arachidonique a son site de dégradation à l’intérieur de la molécule. Les AINS classiques se lient sur un site précis (Arginine) et bloquent l’accès de l’AINS que ce soit dans la molécule COX-1 ou COX-2. L’action des AINS classiques est donc double expliquant leur action dans tous les sites où les prostaglandines sont produites. Hawkey CJ. Cox-2 inhibitors. Lancet 1999 ; 353 : 307-14. Acide arachidonique Hawkey CJ. Lancet 1999.

Structure et AINS : coxib Site actif Arg 120 Acide arach COX-2 Site actif “poche latérale” Arg 120 N Inh COX-2 Ce schéma permet de comprendre le lien entre structure moléculaire et action d’inhibition des cyclooxygénases. L’acide arachidonique a son site de dégradation à l’intérieur de la molécule. Les AINS spécifiques de la COX-2 ont un site de liaison différent de celui des AINS classiques qui se situe dans la poche latérale de la COX-2. Le volume des molécules des inhibiteurs de la COX-2 ne leur permet pas de pénétrer dans la COX-1. On comprend donc que l’inhibition spécifique de la COX-2 ne peut empêcher l’interaction de l’acide arachidonique avec le site où il est métabolisé. En revanche, il pénètre la COX-2 et permet ainsi une inhibition de la production des prostaglandines dans les sites inflammatoires. Ceci représente un schéma simplificateur mais explique le lien entre spécificité moléculaire et bénéfice clinique potentiel. Cela représente un exemple très démonstratif du développement rationnel d’une molécule. Hawkey CJ. Cox-2 inhibitors. Lancet 1999 ; 353 : 307-14. Acide arachidonique Inh COX-2 N Hawkey CJ. Lancet 1999.

Toxicité du paracétamol Dose unique 10-15 gr chez l'adulte 150 mg/kg chez l'enfant Insuffisance hépatocellulaire aiguë N Acétyl cystéine Facteurs favorisants Atteinte hépatique préexistante Variabilité métabolique

Contre-indications des AINS GASTROTOXICITE UGD, gastrite récent (> 1 mois) ou évolutif RISQUE HEMORRAGIQUE Trouble d ’hémostase acquis ou congénital Risque chirurgical : ORL, craniotomie, rachis tumoral, OPH INSUFFISANCE RENALE (CC < 60 ml/min) INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE ALLERGIE INFECTION GRAVE / NON CONTROLEE

Contre-indications Paracétamol Néfopam Aucune à part l’insuffisance hépatique très évoluée Néfopam Convulsions, glaucome, adénome prostate Trouble du rythme, angor

Efficacité analgésique du paracétamol 85 % du marché des analgésiques en postop Efficacité prouvée : épargne morphinique 20-50 % Jamais d ’impact sur les scores de douleur Efficacité seul sur douleur faible-modérée Efficacité en association avec AINS, néfopam

Dent de sagesse paracétamol 2gr > 1gr G. Juhl Eur J Anaesth 2005 (ESA): A704

Paracétamol + morphine Efficacité modeste de l’association Uniquement si douleur modérée EVA : réduction modeste Épargne morphinique 37 % Tolérance : similaire Aucune efficacité si douleur sévère Aubrun et al. BJA 2003;90:314-319.

Paracétamol et morphine Méta analyse, impact limité sur les scores de douleur Remy C. Br J Anaesth 2005; 94: 505

AINS et morphine Méta analyse; PTH, score de douleur; AINS ou placebo VAS (0-100) EVA = 30 AINS: -9 mm p = 0.03 Méta analyse; PTH, score de douleur; AINS ou placebo http://www.postoppain.org/frameset.htm

Le parecoxib est efficace Parecoxib doses répétées - épargne morphinique (%) 40 mg x 2 Parécoxib (mg) -10 Hystérectomie Prothèse de hanche Prothèse de genou -20 * -30 * -40 *** * p ≤ 0,05 ** p = 0,01 *** p < 0,01 Malan T P, et al. APS 2001. Étude 029. Rapport d’expert clinique N93-00-07-824. Camu F, et al. ASA 2001.

Corticoïdes en postopératoire 8 études ; 313 patients DXM 0.4-1 mg/kg Réduction EVA 1/10 H24 Tolérance : NS Afman Oto Head Neck Surg 2006;134: 181

Nefopam : quelle place ? Produit ancien, réactualisé Effet sur la thermorégulation : diminution du frisson Efficacité analgésique Etudes anciennes (IM, 30 % épargne) Mimoz 2001 vs propacétamol-placebo, étude ouverte Hépatectomie, n = 120, épargne (50 %) > propacétamol (20 %) Tolérance digestive meilleure, sueurs peu gênantes (17 %) Etude Nemo 2002 : 20 % d’épargne, douleur SSPI Tolérance nausée vomissements, sueurs, effets sympathomimétiques Surdosage : convulsions, un cas d'angor (Pillans 1995) Pas de relais oral

Néfopam et morphine PTH n=201 nefopam vs placebo 20 mg/4 h 24 hrs de suivi Douleur réduite à 1 heure Épargne morphinique : 22 % Pas de réduction ES Pas de nouveaux ES Du Manoir B. Br J Anaesth 2003;91: 836

Intéressant en association Analyse qualitative 1966-2001 27 analysées sur 41 disponibles AINS > paracétamol en chirurgie dentaire Comparaison plus difficile si chirurgie majeure Combinaison semble utile Hyllested M. BJA 2002;90:199

Associations peu fréquentes 70 % 1998 60 * (P:0,001) 1999 50 Pourcentages de patients # (P:0,003) 40 30 & (p:0,002) 20 10 Monothérapie Bithérapie Trithérap. Quadrithérap. Pentathérap. Aucun Galinski M. Ann Fr Anesth Réanim 2000; 19: 725

Synergie néfopam-kétoprofen Delage M. Anesthesiology 2005;102:1211

Trithérapie : épargne morphinqiue Pas de réduction des NVPO 80 Contrôle Propacetamol Ketoprofen 60 SSPI (mg) PCA 48 H (mg) Propa + ketoprofen 8.7  1.2 6.8  1.3 3  1.1 * 58.9  9 43.4  6.6 33.2  4.5 * 23.4  5 * 40 20 H 0 H 6 H 12 H 18 H 24 H 30 H 36 H 42 H 48 Fletcher CJA 1997;44:479.

Trithérapie : analgésie au repos EVA (mm) 60 CONT PRODAF (2 gr / 6 h) 50 PROFENID (50 mg / 6h) 40 PRODAF + PROFENID 30 20 10 Temps (heures) H 0 H 6 H 12 H 18 H 24 H 30 H 36 H 42 H 48

Trithérapie : analgésie au mouvement CONT EVA (mm) 80 PRODAF PROFENID PRODAF+PROFENID 60 40 20 Temps (h) H 0 H 6 H 12 H 18 H 24 H 30 H 36 H 42 H 48

Tramadol = association En Allemagne depuis 23 ans, actuellement dans 100 pays. Mécanisme d ’action double: – agoniste µ faible et modulation mono aminergique centrale (sérotonine, noradrénaline) – antagonisé par la naloxone (30%) et l’ondansétron (De Witte 2001); Gamme thérapeutique: IV, S/C, per os, rectal, LP Efficacité comparée avec: – morphine, codéine, AINS et combinaison.

Tramadol + morphine Allocation séquentielle Tramadol-morphine, SSPI Interaction infra additive Association: efficacité et tolérance NS Pourtant synergie décrite chez l ’animal 2 études suggérant un bénéfice clinique Marcou Anesth Analg 2005;100:469.

NVPO et paracétamol Méta analyse, pas d’impact du paracétamol sur NVPO Epargne morphinique <10 mg/24 heures Remy C. Br J Anaesth 2005; 94: 505

Épargne morphinique - 10 mg morphine = - 10% nausée - 3 % vomissements Marret E. Anesthesiology 2005;102:1249

AINS : problèmes usuels Saignement du site opératoire: 1.04 % Allergie : 0.12 % Insuffisance rénale: 0.09 % Saignement gastrointestinal: 0.04 % 11245 patients, chirurgie majeure ketorolac, ketoprofen, diclofenac Pas de contrôle Facteurs de risque saignement anticoag, plastique, ORL, gynéco, urologie Forrest JB. BJA 2002;88:227

Gastrotoxicité et AINS Toxicité locale et systémique mécanismes multiples Fréquence limitée 0.04 % (Forrest 2002) 11300 patients (ketorolac, kétoprofene, diclofenac) Effet dose, temps (> 8 J) Facteurs favorisants, précautions ATCD d’intolérance, âge > 65 ans Contre- indications : ulcère, gastrite récents Risque pour tous les AINS

Lésions gastroduodénales (ulcère) patients âgés, parécoxib, ketorolac, placebo (%) 100 * 90 Volontaires 65-75 ans Placebo/parecoxib/ketorolac Administration pdt 7 jours Contrôle endoscopique 80 gastrique duodénal 70 Lésions gastroduoéenales 60 50 * 40 30 20 10 Placebo (n = 32) Parecoxib 40 mg x 2 (n = 29) Ketorolac 15 mg x 4 (n = 31) * p < 0,05 vs placebo et parécoxib. Stoltz RR Am J Gastroenterol 2002;97:65-71.

Toxicité digestive : AINS ou coxib ? AINS non sélectifs : toxicité rare après chirurgie Toxicité digestive rare sur large étude Européenne (Forrest 2002) 0,04 % problème hémorragique, pas de contrôle Toxicité digestive rare si prescription brève <8 jours) (Kehlet 98) Avantage des coxibs après chirurgie : limité Moins de toxicité chez les volontaires Réduction de la toxicité en rhumatologie : 50 % Pas de données en périopératoire Coxibs : extension limitée de la prescription

AINS et amygdalectomie Amygdalectomie / AINS; 7 études: 262 AINS/ 242 contrôle Chirurgie pour saignement 1/29 (17-144) Marret et al. Anesthesiology 2003;98:1497

AINS, PTH et saignement PTH (n = 50) Ibuprofen préop 2 semaines de traitement autour de la chirurgie Chirurgie réalisée sous rachianesthésie Augmentation de 45 % du saignement 1161 ± 472 ml versus 796 ± 337 ml D’après Slappendel. Eur J Anaesthesiol 2002; 19: 829-31..

Coxibs et saignement Amygdalectomie n = 120 Celebrex 200 mg, ketoprofen 100 mg, placebo 60 minutes avant chirurgie et 12 hrs après Traitement postop pour 12 jours Analgésie hospitalière : keto = cele > placebo Analgésie après la sortie celecoxib > ketoprofen Chirurgie pour saignement 1 cele vs 6 keto Nikkane et al. Otolaryngo Head Neck 2005; 132:287

Risque d’IDM cumulé Vioxx vs placebo www.thelancet.com http://image.thelancet.com/extras/04art10237web.pdf Différent en 2000 P Juni et al

Toxicité cardiovasculaire Nussmeier NEJM 2005;352 Chirurgie cardiaque; Pare 3j + Valde 7j; placebo 3j + Valde 7j; placebo Douleur postopératoire; suivi de 30 jours; 1671 patients Accidents Cvasc : IDM, EP, AVC (RR = 3.7); rapide (qq jours)

Coxibs: nouvelles précautions Contre indications Cardiopathie ischémique avérée Antécédent d’AVC ou AIT Insuffisance cardiaque congestive NYHA II-IV Pontage aorto coronaire Précautions après évaluation approfondie Hypertension artérielle, hyperlipidémie Tabagisme, diabète Artériopathie périphérique Agence Européenne, AFSSAPS, Pfizer 25.2.05

Toxicité rénale des AINS ACCIDENTS RARES MAIS GRAVES 0.1 % sur 11300 patients (Forrest 2002) SURVEILLANCE BIOLOGIQUE SI DOUTE CONTRE-INDICATIONS Insuffisance rénale préalable (CC < 60 ml/min) Drogues néphrotoxiques associées Inhibiteurs de l’enzyme de conversion FACTEURS FAVORISANTS Hypoperfusion rénale

Toxicité rénale : AINS ou coxib ? Forte concentration de Cox 2 : macula densa, Henle PGI2, PGE2 important pour la régulation rénale Surexpression de cox 2 si Rénine est augmentée, hypovolémie Effet du coxib Inhibition de la rénine Inhibition PGE2 : oedème, hypertension Inhibition PGI2 : hyperkaliémie, vasoconstriction Rein : coxib et AINS ont une toxicité similaire D’après Harris RC et al. Am J Cardiol 2002;89:10D-7D

Autres impacts des AINS ? Cicatrisation Cicatrisation: pas d'arguments chez l'homme Suture en chirurgie viscérale ? pas de données pour les AINS Meilleure tolérance des cox 2 ? (Muscara 2000) AINS et ossification Interactions médicamenteuses déplacement protéïque: sulfamides hypo, lithium, métho, AVK risque hémorragique: héparine efficace, AVK néphrotoxicité: antihypertenseurs, produits néphrotoxiques Infection Prostaglandines et immunité : AINS contre indiqué si infection sévère Impact de l’inhibition de la cyclooxygenase 2 ? Infection sternale plus fréquente après PAC (Ott 2003)

Coxib et ossification Modèle de fracture chez le rat Contrôle; parécoxib; kétorolac Ossification limitée par kétorolac Consolidation inhibée par kétorolac Simple retard : NS à J 35 D’après Gerstenfeld LC et al. J Orthopaedic Res 2003; 21: 670

Parécoxib-valdecoxib et PAC Pontage aorto coronaire (n=462) Antiinflammatoire -Parécoxib 72 h -Valdecoxib 14 jours Efficacité analgésique Tolérance - EII graves 19 % vs 9.9 % - Infection sternale 3.2 vs 0 % - Tendance : AVC, IDM, I rénale D’après Ott E et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 1481

AINS et allergie Asthme, polypose nasale, allergie aspirine 10-15 % des sujets asthmatiques Accidents cutanés et bronchiques 0.1 % étude Forrest sur AINS Avantage des Cox 2 : moins d’allergie

Coxib et asthme 5-10 % des patients asthmatiques : allergie à l’aspirine, AINS 40 patients allergiques : asthme provoqué par deux AINS Doses croissantes de rofecoxib 12,5-25 mg; 25 mg J 7 Evaluation clinique et spirométrique Pas d’effet du rofecoxib sur l’asthme D’après Martin Garcia C et al. Chest 2002; 121: 1812-17

Quelle dose ? Toxicité dose dépendante : AINS accidents hémorragiques (Toradol) accidents gastrotoxiques L’analgésie n’est pas dose dépendante dose de charge initiale Les associations permettent des réductions Diminuer de moitié après 70 ans

AINS à faible dose ketorolac IV chirurgie du rachis Reuben 1998 ketorolac IV chirurgie du rachis dose minimale efficace ?

AINS et fonction PTG n=70 Rofecoxib preop et 13 jours postop Péridurale postopératoire Efficacité Réduction des ES Amélioration fonctionnelle Buvanendran S. Jama 2003;290;(18):24111

Évolutions de pratique utiles Actuelles Relais oral rapide Prescription selon le type de chirurgie Preemptive analgesia (avant/après) : anti–inflammatoire Preventive analgesia (effet prolongé) : kétamine Futures Associations multiples: ANM + antihyperalgésique + AL Anesthésiques locaux à libération prolongée Opioid free analgesia

Voie orale = économie La voie orale est peu coûteuse Impact de la conversion paracétamol IV-per os (Ripouteau BMJ 2000) Economie annuelle de 20000 euros sur un service d’orthopédie

Efficacité variable selon la chirurgie Paracétamol : RR pour une efficacité à 50 % vs placebo La réponse dépend du type de chirurgie Gray. BJA 2005

Preemptive analgesia score combiné: 1. analgésique 2. douleur 3. délais demande 66 études, 3261 patients; effet - : antag NMDA, morphinique effet + : péridurale (3), AINS, infiltration (délais, analgésique) Ong, Anesth Analg 2005; 100:757.

Parecoxib et preemptive analgesia PTH n=60 Parecoxib (40 mg) préop, postop, placebo Douleur, titration, délais SSPI 24 heures PCA, parécoxib 40 mg à 12 hrs Réduction titration et EVA de 30 % si pré Délais augmenté de 50 % si pré Pas de différence pré vs post; effet SSPI Martinez 2005

Études sur antagonistes NMDA 1966-2003 Score de douleur, analgésique Au delà de 5 demies vies 40 articles : 24 kétamine, 12 dextrométorphan, 4 magnésium Effet préventif : dextrométorphan 67 %, kétamine 58 % Pas d’effet préventif du magnésium Colin JL Anesth Analg 2004; 98:1384

Analyse quantifiée de l’efficacité de la kétamine 53 études, 16 en préventif Dose moyenne 0.4 mg/kg EVA moyenne 4/10 Épargne morphinique 16 mg Réduction moyenne EVA 25 % H 6 postop 20 % H 24 postop Elia N Pain 2005; 113: 61

Kétamine et fonction Prothèse de genou Bloc nerveux Kétamine pdt 48 heures Angles de flexion à 90° 20 40 60 80 100 Adam et al. Anesth Analg 2005;100:475-80.

Prévention multimodale de la douleur chronique Chirurgie du sein; gabapentine + EMLA + ropi versus placebo Douleur chronique 3 mois 82 % vs 45 %; 6 mois 57 % vs 30 % Fassoulaki et al. Anesth Analg 2005;101:1427.

Gabapentine et rofecoxib Hystérectomie Gabapentine 1800 mg rofecoxib 50 mg Combinaison Effet supérieur de la combinaison Douleur Morphiniques Humeur, sommeil Fonction respiratoire Gilron et al. Pain 2005;113:191.

Conclusion L’analgésie balancée n’est plus un mythe Utiliser tous les antalgiques non morphiniques Dès le pré-opératoire et en association Selon le type de chirurgie, le terrain Utiliser les anti-hyperalgésiques Pour améliorer l’analgésie, la tolérance, la fonction

AINS et analgésie péridurale Grass et coll 1993 EVA REPOS EVA MVT PLACEBO KETOROLAC 50 50 * 25 25 * J 1 J 2 J 3 J 1 J 2 J 3

Opioid free analgesia Combined epidural and spinal free anesthesia Horlocker RAPM 2002;107:105. Combined epidural and spinal free anesthesia and analgesia for hysterectomy Callesen BJA 1999;89:881.

Opioid free analgesia Anesthésiques locaux Dans le site opératoire, à distance A libération prolongée Preemptive analgesia : coxib Preventive analgesia : kétamine + gabapentine Agent anti-inflammatoire Traitement morphinique très limité

Alternative aux coxibs Donneurs de NO Analgésie, anti-inflammatoire, moins de toxicité gastrique Agrégation plaquettaire inchangée Inhibiteurs de la cox et 5 lipooxygenase

Agonistes a2, agonistes cholinergiques Clonidine, dexmedetomidine Efficacité analgésique voie générale, spinale Profil efficacité / tolérance : sédation, hypotension Agonistes cholinergiques Néostigmine Efficacité par voie spinale Problème de tolérance : troubles digestifs, NVPO

Coxib : un bénéfice variable Patients de rhumatologie (n=8026); naproxen vs rofecoxib 9 mois Patients à plus ou moins haut risque de toxicité digestive (atcd tox digestive, âge > 75 ans, PR sévère) Bénéfice clinique du rofecoxib similaire chez tous les patients : RR 0,31-0,68 NNT variable selon le niveau de risque 10-12 patient haut risque 17-33 patient à risque moyen 42-102 patient à faible risque Laine L. Gastroenterology 2002; 123: 1006-1012 Chan FKL. New Engl J Med 2002; 347: 2104

Quelles questions ? Pourquoi attendre les résultats d’une « petite » étude évaluant une autre indication ? Lancet 9 octobre 2004 Pourtant les données permettaient une telle conclusion dès 2000 ? Juni et al The Lancet 5 novembre 2004 Quelle sécurité pour les autres coxibs : etoricoxib, lumiracoxib valdecoxib, celecoxib ? Juni et al The Lancet 5 novembre 2004 - Celecoxib : utilisé depuis 1998, pas de signe inquiétants - Lumiracoxib : Target : 18 IDM vs 10 naproxen RR 1.77 (0.82-3.84) - Valdecoxib : PAC; valdecoxib 17 jours, tendance sur IDM et AVC Ott E et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 1481 - Etoricoxib : pas de retour

Effets secondaires et coxibs Meta analysis coxibs versus placebo, 0-24 hrs 19 études, 26 comparaisons Quatre coxib : rofe, cele, pare, valdecoxib Epargne morphinique: 35 % NVPO, constipation, prurit : reduction 4 /26 Malaise reduit avec NPT = 33 Romsing J AAS 2005;49(2): 133-42

Analgésie postop : difficultés Insuffisances de l’analgésie postopératoire 50 % de patients insatisfaits (Poisson Salomon 96) Monothérapie dans la majorité des cas Analgésie à la demande peu efficace Analgésie systématique peu pratiquée Morphiniques peu utilisés, ou à des doses insuffisantes Morbidité accrue : respiratoire, thromboembolique Complications de l’analgésie postopératoire Nausées-vomissements, rétention urinaire, sédation Dépression respiratoire

Limites de la morphine Efficacité au repos Efficacité limitée au mouvement Limite la kinésithérapie, la déambulation Compromet la fonction, favorise la morbidité Effets secondaires des morphiniques Nausées vomissements, rétention d’urine, constipation Tolérance aiguë

Différents inhibiteurs Cox 2 sélectivité IC 50 Cox1/Cox2 Garret 2001 100 Naproxen Paracétamol 10 Ibuprofen Indomethacine Meloxicam 1,00 Rofecoxib Celecoxib 0,10 IC50 Cox 1 0,01 Diclofenac 0,01 0,10 1,00 10 100

Inhibiteurs Cox 2 disponibles Meloxicam (Mobic®) 7,5 mg x 1 voie orale, rectale Celecoxib (Celebrex®) (Pharmacia) 200 mg x 3 voie orale Rofecoxib (Vioxx®) (MSD) 50 mg x 1 voie orale Parecoxib (valdecoxib) (Pharmacia) Forme injectable 40 mg x 2 intraveineux D'autres molécules : etoricoxib…...

Inhibiteur des cytokines Placebo Cholécytectomie n = 34 PCA péthidine 24 h h TNFa Réduction péthidine 213  33 vs 299  44 * Pentoxifiline 10 mg/kg préop 100 50 IL6 500 250 2 4 8 12 24 Heures postop Kidd 2001

Adénosine postopératoire Segerdahl 1995 Chirurgie du sein Adénosine perop 30 30 20 20 * * 10 10 Douleur au réveil (n) Morphine postop 24 h (mg)

Action centrale des AINS CERTAINS PRODUITS Facteurs pharmacocinétiques Diffusion SNC : ketoprofene, valdecoxib Mécanismes d'action différents ACTION SUPRASPINALE Systèmes monoaminergiques Systèmes endomorphiniques INTERFERENCES AVEC LES PGs, LTP ? Expression centrale de la cox 2 (Samad 2001)

Action centrale : néfopam, paracétamol, clonidine Action centrale sur prostaglandines, adénylate cyclase Action périphérique discrète Néfopam Mécanisme d'action central, monoamines (Guirimand 98) Clonidine Action centrale sur les récepteurs alpha 2 Modulation du message nociceptif

Utilisation des ANM Chaque fois que possible En respectant les contre-indications Avec des présentations peu coûteuses A demie-vie courte Le traitement étant débuté précocement Aux doses minimales En association avec d’autres analgésiques Pour une durée brève

Parécoxib et morphine PTG (n = 195) Parécoxib 20 / 40 mg x 2 Versus placebo Suivi de 48 hrs Epargne morphinique 15,6-27,8 % Effets secondaires : NS Douleur réduite après 6 hs Hubbard RC Br J Anaesth 2003;90: 166-72

Pourquoi des antalgiques non morphiniques ? La physiologie le suggère Seul, ils contrôlent les douleurs faibles Plus efficaces en association En association avec les morphiniques Ils peuvent améliorer l’analgésie Ils réduisent certains effets secondaires Ils peuvent améliorer la convalescence

Inflammation périphérique C Stimulus Nociceptif f Bradykinine i H+ Kininogènes Kallicréine f i b e r s C Bradykinine B H+ 2 Trauma K+ Lésio Substance P Phospholipides n Histamine H Phospholipase A2 1 mastocytes Glucocorticoïdes AINS PAF 5-HT3 Thromboxane Sérotonine Cyclo-oxygénase (COX) Agrégation AA - Plaquettaire Endoperoxydes Prostacycline 5 lipo-oxygènase Prostaglandines Leucotriènes (LTB4) Système nerveux central

SYNERGIE Morphine / diclofenac (mg/kg) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 MORPHINE (mg/kg) 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1

Retrait Vioox: quelles explications ? Etude APPROVe Rofecoxib 25 mg versus palcebo Prévention polypose colique Suivi prospectif de 3 ans 2600 patients, débutée en 2000 Sur incidence d’accidents cardiovasculaires IDM, AVC (RR = 2) Apparition retardée (> 18 mois) Décision de retrait mondial le 26/9/04

Le Paracétamol Mécanismes d'action centrale sur les prostaglandines encore mal connus. Nécessité d'administration précoce. Pic d’efficacité analgésique se situe à 60 minutes (pas de place en SSPI ) Peu d’effets secondaires Nombreuses présentations