La Biologie Mécanique ou MécanoBiologie Application à la cancérologie

Epithélium Normal L’épithélium normal est constitué de cellules différenciées et polarisées. Il est de géométrie Euclidienne. Les cellules sont ancrées à la Matrice ExtraCellulaire (MEC) par des intégrines. Ici MEC sera équivalent à stroma/mésenchyme. MEC comprend une partie cellulaire et non cellulaire. Elles sont ancrées sur les cellules voisines par des cadhérines.

Le cancer Symétrie d’ordre 1 (sphère), mais à l’intérieur, l’architecture est fractale. Ceci est vrai pour la tumeur primitive comme pour les métastases. Quand le cancer est déformé par des obstacles mécaniques ce n’est plus une sphère mais un traitement efficace le fera redevenir sphérique. C’est l’inverse des organes normaux qui sont d’architecture fractale mais avec des tissus Euclidiens. Un cancer se palpe : il est dur. La MEC est responsable de ce caractère mécanique

Primitif et Métastases Il n’y a pas de cancer sans une – longue – phase précancéreuse : hyperplasie, dysplasie, in situ. La définition – médicale - du cancer : franchissement de la Membrane Basale (MB). La MB est une condensation locale de la partie non cellulaire de la MEC. Le cancer est une maladie de la cellule souche épithéliale, et de la MEC adjacente. Les mutations y sont différentes. Ce sont le plus souvent les métastases qui tuent.

Maladie Primitive La tumeur primitive est une maladie de la cellule et de l’architecture tissulaire, et de la MEC Cellule : prolifération (mise en cycle), différentiation et apoptose. Puis « aptitude à métastaser », dont l’angiogénèse Architecture : modification de polarité et des jonctions avec les autres cellules et de la MEC

Maladie Secondaire On résumera sous le vocable de motilité toutes les transformation qui amènent à la dissémination métastatique Transition épithélium mésenchyme Déplacement Néoangiogenèse Dégradation de la MEC Reconstitution d’une MEC sur le site d’arrivée

Classiquement L’acquisition de ce phénotype métastatique complexe de cellule métastatique est une acquisition tardive dans la tumeur, et quasi inévitable. Ce phénotype acquis est le résultat d’une Transition Epithelium Mésenchyme, qu’on retrouve en embryologie et en régénération.

TEM Forme, de cuboïde à étoilé Appareil de la motilité Désintégration des jonctions intercellulaires (cadhérines) et avec la MEC (intégrines et complexes jonctionels) Cytosquelette réarrangé : Actine Filaments intermédiaires, qui sont remplacés microtubules

TEM en Biologie Moléculaire (BM) Ceci implique un changement coordonné des (très) nombreux gènes Visible sur le transcriptome en  microarrays 

La Position Classique sur les Métastases Multistep : des mutations au hasard (ou modifications épigénétiques), puis une sélection. Mais comment expliquer la sélection robuste et efficace amenant toujours à ce phénotype migrateur? L’analyse du transcriptome invalide cette position : il y a plus de ressemblance entre primitif et métastase qu’entre les métastases. Le phénotype « métastase » (M) n’existe pas.

Le Non Génétique dans la formation de la T et des Métastases Au-delà de l’épigénétique Exemples Microenvironnement stromal Néovascularisation Turn over MEC Mécanique MEC 1) Souris transgénique Oncogène dans les cellules bèta Ne va pas au-delà de l’hyperplasie Sauf à ajouter néo angiogénèse 2) Toutes les expérimentations où des cellules/tissus cancéreux retournent à l’état normal par l’environnement

L’interaction épithélium mésenchyme Cellule Tissu Organe Organisme C’est le mésenchyme qui dicte dans l’embryon le pattern tissulaire ; ex : branchement, lobulaire, canalaire

Un concept nouveau de régulation phénotypique La régulation mécanobiologique du réseau génomique, autoorganisatrice, explique la robustesse et la fiabilité avec laquelle des mutations « au hasard » entraînent ces transformations. Il n’est pas possible de les expliquer par la somme linéaire de mutations soumises à la seule pression Darwinienne, une à une L’autoorganisation n’est pas seulement cellulaire : la MEC et les cellules stromales sont parties prenantes de cette coévolution, y compris l’inflammation, les cellules immunes, les surfaces, …

Le cancer dans une perspective de biologie du développement La transition est un réseau d’interactions cellulaires, plus qu’une somme d’états cellulaires définis par des interactions entre gènes Rappelons que l’instabilité génomique touche aussi les cellules endothéliales et stromales de la tumeur Cette vue intègre la contribution génétique et épigénétique à la progression tumorale

Des Structures pré contraintes Les organes (cerveau à part) et tissus sont organisés en structures hiérarchisées précontraintes Elles répondent donc très rapidement à une contrainte par une augmentation de raideur directement proportionnelle à la contrainte appliquée Une charge mécanique produit des réarrangements structuraux de la MEC, puis du CSQ et du noyau

Le CSQ Il est précontraint Les tensions générées dans les microfilaments contractiles sont transmises dans toute la cellule, et contrebalancées par les microtubules, ainsi que les adhésions à la MEC Ainsi, dans les cellules rondes les microtubules supportent la majorité du stress, et dans les cellules étalées, ce sont les points d’ancrage La transmission « de l’ancrage au noyau » est assurée aussi par les filaments intermédiaires, et, à moindre échelle, par le CSQ d’actine

Retour sur le cancer Les cliniciens palpent une tumeur, dure. C’est la MEC qui est dure. Les anatomopathologistes savent que la MEC (le stroma) définit le « pattern », l’agencement des cellules entre elles. La vision d’un tissu de « soutien » (nutritif) et d’une barrière à l’«invasion», est réducteur. La résistance de la MEC à la traction mécanique des cellules permet la conservation de ce «pattern ».

Cancer Une surface induit un cancer La même substance en poudre, non L’amiante n’est pas mutagène Le cancer n’est pas seulement une affaire de mutations génétiques et épigénétiques « En oncologie, le phénotype tissulaire est dominant par rapport au génotype cellulaire » (Mina Bissel)

Au total Un signal purement physique, dépourvu de toute spécificité biochimique, peut faire parcourir à une cellule tout le spectre phénotypique, depuis le normal jusqu’au cancéreux Les passages multiples de cellules sur support rigide, amenant à la transformation spontanée in vitro en sont une application