IMMUNOSUPPRESSEURS ET TRANSPLANTATION HEPATIQUE Alger, 10 décembre 2009 IMMUNOSUPPRESSEURS ET TRANSPLANTATION HEPATIQUE Georges-Philippe Pageaux Pôle digestif, CHU Saint Eloi, Montpellier gp-pageaux@chu-montpellier.fr

Transplantation hépatique Rejet Complications vasculaires Complications biliaires Récidive maladie initiale Dysfonction rénale Complications métaboliques Cancers Amélioration VHC, CHC Complications long terme

Transplantation hépatique Dysfonction rénale Complications métaboliques Cancers Hypertension Diabète Dyslipidémie Obésité Risque cardio-vasculaire Effets secondaires IS Désordres pré-transplant Mode de vie

APC Signal 1 Signal 3 Signal 2 TOR Lymphocyte T G1 S G2 M Calcineurine b JAK TOR G1 S G2 M Il2 Signal 3 APC CMH II Allopeptide CD4 Signal 1 Calcineurine NFATc PI3KC Ca2+ Déphosphorylation B7 CD28 Signal 2 IkB/NFkB NFkB ARNm de IL2 Lymphocyte T

Médicaments immunosuppresseurs Corticostéroides Inhibiteurs de la calcineurine ciclosporine, tacrolimus Inhibiteurs de la synthèse des purines azathioprine, mycophenolate mofetil Inhibiteurs de la mTOR sirolimus, everolimus Ac polyclonaux et monoclonaux globulines anti-lymphocytaires et anti-thymocyte OKT3 anti-CD25 : basiliximab, daclizumab

CORTICOSTEROIDES Agents anti-inflammatoires et immunosuppresseurs non spécifiques qui diminuent : fonctions macrophages et leucocytes activité T cytotoxique relargage cytokines : IL2, IL3, IL4, IFN-γ expression molécules adhésion expression HLA *Prophylaxie et traitement curatif rejet aigu (bolus) *Effets secondaires ++ HTA, diabète, dyslipidémie

INHIBITEURS CALCINEURINE Forment complexes avec récepteurs cytoplasmiques Inactivation calcineurine Bloquent transcription gènes cibles Inhibent production IL2 par lymphocyte Th *Prophylaxie et traitement curatif rejet aigu (tacrolimus) et rejet chronique débutant (tacrolimus) *Effets secondaires : néphrotoxicité ++ *Monitoring thérapeutique : C0 et C2 (ciclosporine) *Métabolisme hépatique : cytochrome p450

INHIBITEURS PROLIFERATION Mycophenolate mofetil Métabolite actif : acide mycophénolique (MPA) Bloque synthèse guanine de novo et production nucléotides Cellules cibles : lymphocytes T et B *Prophylaxie et traitement curatif rejet aigu et chronique *Effets secondaires digestifs et hématologiques *Suivi pharmacothérapeutique ?

INHIBITEURS mTOR Agents anti-prolifératifs et immunosuppresseurs Bloquent le troisième signal Inhibent progression cycle cellulaire induite par IL2 *AMM en rein, pas en foie *Prophylaxie rejet aigu et chronique *Effet anti-tumoral : carcinome hépatocellulaire? *Effets secondaires++ : hémato, hyperlipidémies *Monitoring thérapeutique : C0

ANTICORPS POLYCLONAUX Sérums hétérologues (lapin) Chute nombre lymphocytes périphériques Mécanisme action ? Probable opsonisation *Prophylaxie du rejet aigu en induction *Réactions allergiques *Effets secondaires : CMV, syndromes lymphoprolifératifs

ANTICORPS MONOCLONAUX OKT3 Bloque transduction premier signal Chute nombre lymphocytes T CD3+ périphériques Mécanisme action ? Probable opsonisation T *Traitement du rejet aigu cortico-résistant *Réactions allergiques, xénosensibilisation *Effets secondaires : OAP lésionnel CMV, syndromes lymphoprolifératifs

ANTICORPS MONOCLONAUX Anti-CD25 Ac chimérique (basiliximab) et humanisé (daclizumab) Liaison compétitive sur récepteur IL2 Inhibition activation lymphocytaire et expansion clonale *Prophylaxie du rejet aigu en induction *Epargne corticostéroides

APC Signal 1 Signal 3 Signal 2 TOR Lymphocyte T G1 S G2 M Calcineurine b JAK TOR G1 S G2 M Il2 Signal 3 APC CMH II Allopeptide CD4 Signal 1 Calcineurine NFATc PI3KC Ca2+ Déphosphorylation Corticoïdes B7 CD28 Signal 2 IkB/NFkB NFkB Anti-Il2-R Anti-CD3 Rapamycine ATG CyA Tacrolimus AZA / MMF ARNm de IL2 Lymphocyte T

Protocoles IS en Transplantation hépatique PROPHYLAXIE : « end-point » = rejet Tacro/Ciclo + Corticostéroides + MMF (arrêt M2/3) Anti-CD25 (ATG) +Tacro/Ciclo retardé + MMF + Cs MAINTENANCE: « end-point » = effets secondaires Tacrolimus Tacrolimus faibles doses + MMF (ou Everolimus?) MMF monothérapie (ou Everolimus?) Rejet aigu 15 à 30%

Protocoles IS en Transplantation hépatique Traitement du rejet : preuve histologique ++ Tacrolimus Bolus stéroïdes OKT3 (exceptionnel) HEPATITE C Tacrolimus ou Ciclosporine? Si corticostéroides, maintien faibles doses? Eviter bolus de corticostéroïdes ++

FONCTION RENALE APRES TH Dysfonction rénale chronique Etude TRY : 1508 patients DFG préTH 1mois 1an 5ans Cockroft 101 67 70 67 < 60 9.4% 43.2% 36.7% 42.3% < 30 0.9% 3% 1.4% 4.1% MDRDs 95 66 62 58 <60 10.8% 47.7% 51.2% 57.7% <30 1.3% 3.8% 2.5% 5%

FONCTION RENALE APRES TH Dysfonction rénale chronique C’est d’abord la toxicité des inhibiteurs calcineurine 100 pts TH et vivants à 5 ans delta GFR : -23% à 1an, -26% à 5ans GFR < 50 : 25% à 5ans facteurs de risque indépendants : [ IC ] à 1 et 5ans Morard et al, Clin Transplant 2005

Résultats à 1 an de l’étude RESPECT Prévenir détérioration fonction rénale 96 Résultats à 1 an de l’étude RESPECT Best of en hépatologie 2007 www.hepatonews.com Étude prospective randomisée multicentrique internationale : 525 patients Groupe A : tacrolimus (tac) (T0 >10 ng/ml, le 1er mois) + corticoïdes [Cs] [n =183] Groupe B : mycophénolate mofétil [MMF, 2 g/j] + tac (T0 < 8 ng/ml) + Cs [n =170] Groupe C : MMF (2 g/j) + tac introduction retardée à J5 + daclizumab J1 et J7 + Cs [n = 153] Changement de clairance créatinine de J0 à M12 Taux de rejet aigu histologiquement prouvé ou présumé p = 0,003 (moyenne, ml/mn) de la base à M12 Changement de créatinine -30 -25 -20 -15 -10 -5 Tac standard Tac réduit Tac retardé Patients (%) p = 0,066 5 10 15 20 25 30 35 40 Tac standard Tac réduit Tac retardé L’insuffisance rénale chronique (IRC) est un facteur majeur d’insuffisance rénale terminale et de décès. Un des facteurs de risque de développer une insuffisance rénale tardive est en rapport avec la dose et le taux d’inhibiteur de la calcineurine administrée durant les premiers mois post-greffe. Le but de cette étude prospective randomisée multicentrique internationale (30 centres en Europe, 525 patients) réalisée chez des patients transplantés hépatiques de novo est d’étudier l’intérêt d’administrer de faibles doses avec ou sans introduction retardée de l’INC pour diminuer le risque d’insuffisance rénale chronique. Les patients étaient randomisés dans 3 groupes : groupe A : tacrolimus (T0 > 10 ng/ml, le 1er mois) + corticoïdes (Cs) [n =183] groupe B : mycophénolate mofétil (MMF, 2 g/j) + tacrolimus (T0 < 8 ng/ml) + Cs (n = 170) groupe C : MMF (2 g/j) + tacrolimus introduction retardée à J5 + daclizumab J1 et J7 + Cs (n = 153) La clairance de créatinine, calculée selon la méthode de cockroft-Gault, était respectivement dans les groupes A, B, et C de 103, 107 et 98 ml/mn et a diminué de 25, 24 et 17 ml/mn à 1 an. La différence était statistiquement significative entre les groupes A et C (p = 0,003). La sortie de l’étude pour insuffisance rénale était respectivement de 12 %, 2 % et 1 %. Le recours à la dialyse était nécessaire chez 17 %, 10 % et 9 % respectivement pour les 3 groupes A, B et C au cours de la première année post-greffe. Il y avait une tendance à un taux d’incidence de rejet aigu histologiquement prouvé moindre dans le groupe C (voir diapositive). Il n’y avait pas de différence entre les 3 groupes en termes de survie du patient et du greffon à 1 an. La perte du greffon était respectivement de 6,0 %, 5,9 % et 6,6 % dans les 3 groupes A, B et C. Le taux de décès était de 9,2 %, 10 % et 5 %. Au total, le traitement immunosuppresseur associant le daclizumab à J0 et J7, le MMF et l’introduction retardée à J5 à dose réduite du tacrolimus est associé à une meilleure conservation de la fonction rénale sans augmenter le risque de rejet aigu ou la perte du greffon et du patient. Effets indésirables : Moins d’HTA dans les groupes B et C (A : 40, 7 %, B : 28,4 % et C : 27,8 % ; p < 0,03) AASLD 2007– Neuberger J 18

Résultats de l’étude TRY 96 Best of en hépatologie 2007 www.hepatonews.com Prévenir détérioration fonction rénale Résultats de l’étude TRY 1509 patients 117 CNI + MMF 624 CNI seul DFG moyen 88 ml/mn 95 ml/mn 0.003 baseline Delta DFG 1 mois - 16% - 27% ns 1 an - 15.5% - 29.9% 0.04 5 ans - 14.6% - 33.3% 0.01 L’insuffisance rénale chronique (IRC) est un facteur majeur d’insuffisance rénale terminale et de décès. Un des facteurs de risque de développer une insuffisance rénale tardive est en rapport avec la dose et le taux d’inhibiteur de la calcineurine administrée durant les premiers mois post-greffe. Le but de cette étude prospective randomisée multicentrique internationale (30 centres en Europe, 525 patients) réalisée chez des patients transplantés hépatiques de novo est d’étudier l’intérêt d’administrer de faibles doses avec ou sans introduction retardée de l’INC pour diminuer le risque d’insuffisance rénale chronique. Les patients étaient randomisés dans 3 groupes : groupe A : tacrolimus (T0 > 10 ng/ml, le 1er mois) + corticoïdes (Cs) [n =183] groupe B : mycophénolate mofétil (MMF, 2 g/j) + tacrolimus (T0 < 8 ng/ml) + Cs (n = 170) groupe C : MMF (2 g/j) + tacrolimus introduction retardée à J5 + daclizumab J1 et J7 + Cs (n = 153) La clairance de créatinine, calculée selon la méthode de cockroft-Gault, était respectivement dans les groupes A, B, et C de 103, 107 et 98 ml/mn et a diminué de 25, 24 et 17 ml/mn à 1 an. La différence était statistiquement significative entre les groupes A et C (p = 0,003). La sortie de l’étude pour insuffisance rénale était respectivement de 12 %, 2 % et 1 %. Le recours à la dialyse était nécessaire chez 17 %, 10 % et 9 % respectivement pour les 3 groupes A, B et C au cours de la première année post-greffe. Il y avait une tendance à un taux d’incidence de rejet aigu histologiquement prouvé moindre dans le groupe C (voir diapositive). Il n’y avait pas de différence entre les 3 groupes en termes de survie du patient et du greffon à 1 an. La perte du greffon était respectivement de 6,0 %, 5,9 % et 6,6 % dans les 3 groupes A, B et C. Le taux de décès était de 9,2 %, 10 % et 5 %. Au total, le traitement immunosuppresseur associant le daclizumab à J0 et J7, le MMF et l’introduction retardée à J5 à dose réduite du tacrolimus est associé à une meilleure conservation de la fonction rénale sans augmenter le risque de rejet aigu ou la perte du greffon et du patient. 19

G.P. Pageaux et al – Montpellier (France) Mycophenolate Mofetil (MMF) in combination with low-doses of calcineurin inhibitors (CNI) for chronic renal dysfunction after liver transplantation (LT) : 2-year results of a prospective, multicenter, randomized study. G.P. Pageaux et al – Montpellier (France) Inclusion Liver transplantation > 1 year CNI-related chronic renal dysfunction Graft biospy during the 6 months before inclusion Randomisation MMF Group : Introduction of MMF from 1 g/d up to 2 to 3 g/d Tapering of CNI  50 % of initial dose Control Group Option to reduce CNI, not below 75 % of initial dose If creatinine increase  30 % baseline, patient withdrawn 56 patients were included and we present the definitive results of 51 patients RESULTS Evolution of renal function (ITT) Creatinine (µmol/l) 0,001 NS Evolution of renal function (intention to treat) MMF patients n=25 Controls n=26 Creatinine (µmol/l) D0 171,7  24,2 175,4  23,4 M12 143,4  19,0 181,6  63,0 M24 139,6  18,5 166  33,0  - 18,6 % - 5 % Clearance 42,6  10,9 42,8  12,8 51,7  13,8 39,7  11,4 48,3  15,0 37,2  11,2 - 13 % CONCLUSION In this 2-year prospective, randomized study, the reduction of at least 50 % of CNI dose combined to MMF, allowed to significantly improve the renal function of liver transplant recipients, without any biological rejection episode and without significant secondary effects. However, improvement was achieved since month 12, and there was no supplementary improvement between month12 and month24.

Syndrome métabolique Auteur Année N patients Prévalence SM Laryea 2007 118 58% Liver Transpl Hanouneh 2008 82 50% Francioso 2008 75 43% J Hepatol Bianchi 2008 296 45% Ford 2002 population US 24% JAMA

Syndrome métabolique et TH FACTEURS DE RISQUE analyse multivariée TH pour cirrhose VHC OR 10.4 [IC 95% 2.41-44.89] TH pour cirrhose OH OR 9 [IC 95% 2.25-36.15] Diabète OR 6.7 [IC 95% 1.87-23.9] Rento A, JPHOD 2009

Syndrome métabolique Récidive VHC et diabète %age patients F3/F4 à 5 ans Index Fibrose DM : 68% no DM : 42% Age donneur > 55 co-facteur Fibrose sévère plus rapide Foxton MR, Am J Transplant 2006 Cotler SJ, Transplantation 2007

Consequences of NODM patient and graft survival no DM no DM preTx and NODM preTx and NODM Infection Chronic rejection Hepatic artery thrombosis Moon JI, Transplantation 2006

Risque cardiovasculaire après TH Metabolic syndrome in liver transplant recipients : prevalence and association with major vascular events Laryea M et al, Liver Transpl 2007;13:1109-14

The emergence of cancers Sanchez et al. J Hepatol 2006

What is the impact of de novo malignancy on survival ? Cancers après TH What is the impact of de novo malignancy on survival ? Yao et al. Clin Transplant 2006

CONCLUSION Choisir le traitement immunosuppresseur initial en pensant à la prophylaxie du rejet, mais également aux complications du long terme.