Cas clinique Ariane MALLAT Alger, 10 janvier 2009

Cas clinique (1) Homme, 55 ans, diabète de type 2 depuis 10 ans traité par metformine depuis 2 ans Alcool : 2 verres le week-end Hépatomégalie hyperéchogène à l’échographie TA : 14/9, IMC 30 kg/m2, périmètre abdominal = 102 cm ALAT : 2N, ASAT : N, GGT: 2 N, HbA1c : 6,2% sous traitement, Glycémie normale Triglycérides : 2 N, HDL cholestérol : 0,3g/l Sérologies virales B et C négatives, AAT absents

Parmi les éléments suivants lesquels font partie du syndrome métabolique (SM) ? IMC=28 Périmètre abdominal : 102 cm TA 14/9 Diabète Baisse du HDL-cholestérol

Parmi les éléments suivants lesquels font partie du syndrome métabolique (SM) ? IMC=28 Périmètre abdominal : 102 cm TA 14/9 Diabète Baisse du HDL-cholestérol

Syndrome métabolique (IDF 2006) Obésité centrale Tour de taille Europe : H > 94 cm F > 80 cm USA : H > 102 cm, F > 88 cm Asie : H > 90 cm, F > 80 cm + au moins 2 éléments parmi 4 Tension artérielle Syst >130 ou diast >85 Ou trt spécifique Glycémie > 5,6 mmol/l (1,0g/l) Ou DT2 HDL-cholestérol H <1,03mmol/l (0,4 g/l) F < 1,29 mmol/l (0,5 g/l) Triglycérides >1,7 mmol/l (1,5 g/l)

Tissu adipeux (TA), tour de taille et IMC Vol du TA sous-cutané (N:85 à 90%) IMC Explique 73 % de la variation de la graisse non abdominale chez les hommes et 89 % chez les femmes Vol de la graisse intra-abdominale (N : 10 à 15%) - Graisse rétropéritonéale (périrénale, péripancréatique,….) - Tissu adipeux viscéral Tour de taille Explique 55 % de la variation de la masse du TAV chez l’homme et 76 % chez la femme Janssen et al Am J Clin Nutr 2002 75: 683-8

En cas d’obésité, peut-on écarter le diagnostic d’insulino-résistance si la glycémie est normale ? OUI NON

En cas d’obésité, peut-on écarter le diagnostic d’insulino-résistance si la glycémie est normale ? OUI NON

Insulino-résistance Définition : réponse à l’insuline Normoglycémie au prix d’une hyperinsulinémie Intolérance au glucose ou diabète avec hyperinsulinémie HYPERINSULINEMIE au regard de la glycémie

Diagnostic de l’insulino-résistance Indice de HOMA (à jeûn) Insulinémie (µU/ml x glycémie (mmol/l) / 22.5 IR si ≥ 3 Test de tolérance au glucose, + fiable Dosage insuline et glycémie après charge en glucose (0, 30, 60, 90, 120 min) Belfiore : 2/((AUC insuline x AUC glucose) + 1)

Réaction inflammatoire Rôle du tissu adipeux viscéral dans la physiopathologie de la stéatopathie métabolique Fonction endocrine Réaction inflammatoire Infiltration macrophagique Production cytokines inflammatoires : IL, TNF, MCP-1 Adipokines : adiponectine

Régime hyperlipidique Cytokines inflammatoires Tissu adipeux viscéral Inflammation Cytokines inflammatoires Tissu adipeux viscéral

Régime hyperlipidique Cytokines inflammatoires Tissu adipeux viscéral Insulino-résistance Inflammation Cytokines inflammatoires Tissu adipeux viscéral

Régime hyperlipidique Cytokines inflammatoires Tissu adipeux viscéral Stéatose Synthèse Insulino-résistance AG libres Inflammation lipolyse Cytokines inflammatoires Tissu adipeux viscéral

Régime hyperlipidique Cytokines inflammatoires Tissu adipeux viscéral Stéatose Synthèse Insulino-résistance AG libres Inflammation lipolyse Cytokines inflammatoires Tissu adipeux viscéral

Insulino-résistance Inflammation Stéatohépatite dysmétabolique Lipotoxicité Apoptose hépatocytes Inflammation hépatique Stéatohépatite dysmétabolique Fibrogenèse

Que proposez-vous à ce patient ? Cas clinique (3) Que proposez-vous à ce patient ? PBH Biomarqueur : NASH test, Fibromètre stéatopathie Score Fibroscan

PBH = gold standard Diagnostic Intérêt pronostic

PBH : stéatose isolée > 5% hépatocytes Grade >5%, 5 – 33%, 33-66%, >66% si fibrose avancée

PBH : NASH = association Inflammation lobulaire ± Corps de Mallory Ballonisation hépatocytaire Stéatose ± Fibrose périsinusoïdale

Variabilité de la PBH Discordances +++ballonisation, stéatose, fibrose (Ratziu, Gastroenterology) Evaluation stéatose - Transaminases : faux négatifs ++ - Echographie : Cut-off : 30% Marqueurs de fibrose : - Fibrotest - Fibromètre Stéatopathie : glycémie, ASAT, ferritinémie, plaquettes, poids, âge. AUROC fibrose significative: 0.994 (Calès, J hepatol 2009) - Fibroscan (De Ledinghen, AASLD 2009)

Epidémiologie Prévalence stéatose/NASH en Europe Globale : 14 à 24% Obèses : 36 à 78% Diabétiques ou hyperglycémiques : 43-62% Prévalence NASH globale : 2 à 7 % Prévalence stéatopathie USA : 25à 30% NASH : 8% Cirrhose: 2%

Stéatose + inflam lobul Pronostic Stéatose N=49 Stéatose + inflam lobul N=10 Stéatose + nécrose N=19 Fibrose N=54 Cirrhose 2 (4) 0 (0) 4 (21) 14 (26) Décès 16 (33) 3 (30) 5 (26) 24 (44) Décès/Foie 1 (2) 1 (5) 7 (31) Matteoni CA Gastroenterology 1999

Stéatose métabolique isolée : survie Dam Larsen et al, Gut 2004

Réduction de l’espérance de vie NAFLD vs population générale Facteurs prédictifs Age Diabète Cirrhose N=420 Foie = 3e cause de décès Incidence faible: 1,3% Adams, Gastroenterology 2005

Résultats discordants Augmentation modérée des décès toutes causes confondues Faible risque de décès lié au foie Facteurs prédictifs de fibrose sévère : IMC, âge, diabète, ALAT, inflammation marquée, syndrome métabolique

Progression de la fibrose: revue de 10 études avec PBH séquentielles 42% 37.6% - N=221 - Délai moyen : 5.3 ans 21% Argo, J Hepatol 2009

Facteurs prédictifs indépendants de progression de la fibrose Age et inflammation - 10 études avec 2 PBH séquentielles - N=221 - Délai moyen : 5.3 ans Argo, J Hepatol 2009

Quelle prise en charge proposez-vous ? Régime Exercice physique Poursuivre la metformine en augmentant les doses Substituer la metformine par la pioglitazone Acide ursodésoxycholique

Quelle prise en charge proposez-vous ? Régime Exercice physique Poursuivre la metformine en augmentant les doses Substituer la metformine par la pioglitazone Acide ursodésoxycholique

Prise en charge : modification prolongée du mode de vie Apports énergétiques Dépenses énergétiques

Prise en charge nutritionnelle Idéalement - Régime non restrictif - Objectif : satiété et satisfaction Modifications qualitatives ++ - Densité énergétique - Lipides - Apports glucidiques - Protéines - Alcool - Fibres

Lipides Faible pouvoir rassasiant Apport énergétiques élevés Palatabilité ++++ Privilégier les lipides mono ou polyinsaturés (n3) augmente insulino-sensibilité

Lipides: Impact des modifications d’apport Stéatose (Spectroscopie) Insulinémie Westerbacka J, J Clin Endocrinol Metab 2005

Lipides : apports qualitatifs Enquête alimentaire sur les 7 derniers jours chez NASH non obèses vs témoins appariés sur l’IMC N = 25 par groupe N = 32 par groupe AG saturés AG Poly-insaturés AG saturés AG Poly-insaturés Musso G, Hepatology 2003 Musso G, Am J Nutrition 2009

Supplémentation en AG- n-3 polyinsaturés Stéatose N= 42 NASH N= 23 Apport AG n-3 polyinsaturés 1g/j 1 an 1,2g/j 1 an Transaminases Stéatose (imagerie) Histologie ND Stéatose, inflammation, fibrose (6/7 PBH répétées) Capanni, Alim Pharmacol Ther 2006 Tanaka, J Clin Gastroenterol 2008

Impact des sodas (apports en fructose) Enquête alimentaire chez 347 volontaires dont 31 % stéatopathie (échographie) Facteurs prédictifs indépendants de stéatopathie après ajustement sur l’âge, l’IMC, et les apports caloriques totaux : Boissons riches en sucrose Zelber-Sagi, J Hepatol 2007

Protéines Effet rassasiant Préférer les protéines maigres ++++ (20 à 25 % des apports énergétiques totaux)

Alcool Data base NHANES III (11000 patients) : Une consommation modérée de vin (10 g/j) est un facteur prédictif indépendant de stéatopathie (ALT ) Mais effet hyperphagiant, apports énergétiques Dunn Hepatology 2008 47 1947 – 54

Activité physique Recommander une activité physique intense plutôt que modérée et fréquente L’amélioration du syndrome métabolique est corrélée à la dépense énergétique nette Recommandations : 20 min x 3 par semaine

Association exercice-régime dans la NASH : essais randomisés 82 Association exercice-régime dans la NASH : essais randomisés Évolution du poids 6 12 -15 -10 -5 5 -0,2 % -9,3 % p = 0,003 Exercice-régime Contrôle Mois Changement de poids (%) -8,2 % -0,1 % -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 Exercice-régime Contrôle Evolution du poids % Évolution du taux d’ALAT 6 12 20 Mois 40 60 80 100 ALAT p = 0,01 Exercice-régime Contrôle Pas de modification significative AASLD 2008 Promrat K, Abstract 1111 Lazo M,, Abstract 1132 actualisés

Association exercice-régime dans la NASH : essais randomisés 83 Association exercice-régime dans la NASH : essais randomisés Score NAS Stéatose 1 2 3 4 5 6 Score NAS p = 0,05 pré post 3,5 4,9 4,4 Exercice Régime Contrôle -3 -2 -1 % -1,45 % Exercice-régime Contrôle -3,02 % Promrat K, Abstract 1111 Lazo M, Abstract 1132 Bénéfice à long terme en termes de morbidité et mortalité hépatiques ? 42

Impact à long terme des modifications du style de vie : prévention du diabète 3200 non diabétiques insulino-résistants Knowler NEJM 2002 346 393-403

Effet prolongé de l’éducation thérapeutique ? Education thérapeutique durant 6 ans. Impact à long terme ; n = 577 intolérants au glucose Li Lancet 2008 371 1783 – 89

Limites de l’approche comportementale Mauvaise compliance à long terme Perte de poids modeste Asthénie fréquente et co-morbidités (arthrose, cardio-vasculaires) limitent l’aptitude à l’exercice physique

Traitement pharmacologique : quelles pistes? Atteinte hépatocytaire Inflammation hépatique Insulino-résistance

Traitement pharmacologique : quelles pistes? Insulino-sensibilisateurs Glitazones Anti-obésité Metformine Antagonistes CB1 Hépatoprotecteurs AUDC Sartans Vitamine E AG poly-insaturés ? ? Atteinte hépatocytaire Inflammation hépatique Insulino-résistance

Orlistat N Essai Poids ALAT Imagerie Histologie Harrison 2004 10 Oui Non Zelber-Sagi 2006 44 RCT Hussein 2007 14 Stéatose 2009 41 120mg x 3 pendant 6 mois

Metformine Data discordantes sur petites séries ALAT Histo : globalement négative Un grand essais US metformine vs Pio en cours

Glitazones Essais contrôlés Rechute à l’arrêt Durée Steatose Ballonisation Inflammation Fibrose Sanyal 2004 10 Pio 30 mg 6 mois Belfort 2006 26 45 mg Aithal 2008 32 Rosi 1 an Ratziu 2008, 2009 8 mg 2 ans 2009 80 Rechute à l’arrêt Tolérance à long terme : prise de poids, fractures, insuffisance cardiaque

Cette étude prospective, randomisée, multicentrique a pour objet d’étudier l’impact d’un traitement de 2 ans par pioglitazone 30 mg /j ou par vitamine E (un anti-oxydant) à la dose de 800 UI/ml versus placebo chez des patients ayant une NASH définie histologiquement sans consommation d’alcool, ni diabète, ni cirrhose, ni antécédent de chirurgie bariatrique, ni autres traitements potentiels de la NASH. 51

Compte tenu de la comparaison des deux traitements avec le placebo, le seuil de signification n’est pas 0,05 mais 0,025. L’objectif principal sur l’amélioration histologique de la stéatose n’a été atteint qu’avec la vitamine E. Le score NAS (NAFLD Activity Score) est un score faisant la somme des critères d’activité qui peuvent être réversibles à court terme dans les maladies stéatosiques non alcooliques. Le score varie de 0 à 8 et comporte la stéatose (0-3), l’inflammation lobulaire (0-3), de la ballonnisation (0-2). 52

La pioglitazone et la vitamine E améliorent l’inflammatoire lobulaire et la ballonisation sans améliorer le score de fibrose. 53

La vitamine E (800 mg/j ), mais pas la pioglitazone (30 mg/j), est supérieure au placebo pour l’amélioration histologique de la NASH telle qu’elle était définie sur la plan histologique. Cependant, la vitamine E et la pioglitazone améliorent significativement la stéato-hépatite, le grade de stéatose, le grade de l’inflammation et le score NAS, mais aucun des traitements n’améliore la fibrose. Les deux traitement entraînent une diminution des ALAT. Les deux molécules sont bien tolérées, la pioglitazone entraîne une augmentation du poids. 54

Efficacité de l’AUDC à fortes doses Effets anti-apoptotiques de l’AUDC Etudes non contrôléeees à doses conventionnelle cotnradictoires Critères inclusion : NASH confirmée histologiquement, ALAT > 50 UI/l à l’inclusion n= 126 M0 M12 DELURSAN® (28-35 mg/kg/j) n = 62 PLACEBO n = 64 Biopsie hépatique Randomisation Critères de jugement : 1aire : ALAT 2aires : marqueurs de fibrose, tolérance 126 De nombreuses propriétés hépatoprotectrices de l’acide ursodésoxycholique (AUDC) démontrées dans des modèles expérimentaux pourraient être bénéfiques dans la NASH. Deux essais randomisés à la dose standard (13-15 mg/kg) aux résultats discordants et quelques soucis méthodologiques sont disponibles. But : essai exploratoire visant à établir l’efficacité de la forte dose d’AUDC (28-35 mg/kg) sur des paramètres biochimiques d’atteinte hépatique dans la NASH. Critères de jugement : principal : réduction du taux d’ALAT ; secondaires: normalisation des ALAT ; réduction des marqueurs de fibrose ; tolérance. EASL 2009 – Ratziu V., Paris, abstract 47 actualisé 55