Reflux gastro-oesophagien et toux chronique de l’adulte Prise en charge diagnostique et thérapeutique JP Galmiche, Nantes, France

Le reflux gastro-oesophagien (RGO) Une maladie à large “spectre” Esophageal Syndromes Extra-esophageal Syndromes Symptomatic Syndromes Typical reflux syndrome Reflux chest pain syndrome Syndromes with Esophageal Injury Established Association Proposed Association Sinusitis Pulmonary fibrosis Pharyngitis Recurrent otitis media Reflux cough Reflux laryngitis Reflux asthma Reflux dental erosions Reflux esophagitis Reflux stricture Barrett's esophagus Adenocarcinoma Vakil et al Am J Gastroenterol (2006)

Jaspersen et al Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1515-20 Prévalence des manifestations extra-oesophagiennes au cours du RGO typique (The proGERD study) Jaspersen et al Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1515-20

Causes de toux chronique PND= post nasal drip Irwin et al Am Rev Resp Dis 1990; 141: 640-7

Quand faut-il suspecter le rôle d’un reflux en présence d’une toux chronique ? Chronic cough (8 weeks) Not on angiotensin-converting enzyme inhibitor Not a present smoker or exposed to other environmental irritants Chest radiograph is normal (or near normal) Symptomatic asthma has been ruled out * Post nasal drip syndrome due to rhinosinus has been ruled out * Eosinophilic bronchitis has been ruled out * * by appropriate tests and treatments Irwin and Richter Am J Gastroenterol (2000)

Le diagnostic du RGO et la démonstration du lien de causalité avec la toux Symptômes typiques (pyrosis, régurgitations)…mais souvent absents en cas de manifestations respiratoires! Réponse à un traitement anti-secrétoire (IPP) Test IPP ou traitement empirique ? Test IPP peu spécifique Présence d’une oesophagite érosive pH-métrie pathologique Exposition acide oesophagienne anormale (temps <pH4) Corrélation temporelle symptômes/reflux statistiquement significative

La recherche d’une relation temporelle entre symptômes et épisodes de reflux cough cough Environ 1/3 des malades atteints de toux chronique auraient une association temporelle significative entre symptômes respiratoires et épisodes de reflux acide

Impédance-métrie : principe Bolus gazeux Impédance élevée Bolus liquide  Impédance basse Impédance = Conductivité 1

Electrodes circulaires Impédance-métrie Impedance Reflux Temps Electrodes circulaires

La combinaison pH/impédance permet de détecter tous les épisodes de reflux W 2 4 6 Acid Reflux Non acid Reflux

Ambulatory 24hs pH- impedance sw sw Impedance 1 sw sw 3 k Impedance 2 3 k Impedance 3 3 k Impedance 4 3 k 7 pH esophagus 4 1 10s 10s 10s Acid reflux Weakly acidic reflux Weakly alkaline reflux

Faut il faire la pH-impédancemétrie SANS ou SOUS traitement? SAP + SAP - No symptoms 35 30 25 20 Number of subjects 15 10 5 Off PPI On PPI Hemmink et al, 2008

Impedance-pH monitoring in patients on PPI therapy     Patients on therapy  n=71 Symptoms n=60 (100%) No symptoms n=11 Negative SAP n=38 (63%) Positive SAP n=22 (37%)   Acid only n=3 (5%) Acid and non Acid n=9 (15%) Non-acid only n=10 (17%) Zerbib et al Am J Gastroenterol (2006)

Ambulatory 24hs pH- impedance- manometry

Blondeau et al Aliment Pharmacol Ther(2007) Ambulatory 24hs pH- impedance- manometry Impedance pH Manometry 100 patients with chronic cough more than 8 weeks after exclusion of Allergies smoking post infectious ACE inhibitor Cancer Post Nasal Drip Asthma Blondeau et al Aliment Pharmacol Ther(2007)

Détection des épisodes de toux par la manométrie 9 A 50.00 S 14.69 Esophageal body 10 A -10.00 S 14.69 11 A 87.00 S 18.50 LES 12 A -15.00 S 14.69 Stomach swallow cough swallow

Ambulatory 24hs pH- impedance-manometry Weakly acidic Reflux Cough 1 A 7440.93 S 5576.54 2 A 2697.40 S 796.22 3 A 5086.31 S 1484.97 Impedance 4 A 2660.49 S 796.91 5 A 1782.45 S 817.31 6 A 1769.27 S 354.59 7 9 A -15.00 S 21.46 pH 1 10 A -10.00 7 S 14.29 1 11 A 181.00 S 34.80 12 A 27.00 S 10.73 Manometry 14 A 6.78 S 2.03 15 A 5.08 S 2.09 82 sec Cough Weakly acidic reflux (pH 5.6)

Ambulatory 24hs pH- impedance-manometry Cough Reflux 1 A 2717.33 S 1888.20 2 A 1396.51 S 1452.35 3 A 2102.08 S 1110.11 Impedance 4 A 3581.60 S 1290.53 A 2204.62 5 S 1032.52 6 A 2390.17 S 1513.76 7 pH A 6.95 7 S 3.09 1 7 A 1970.24 8 S 3124.29 1 9 A 6.00 S 37.17 A -6.00 Manometry 10 S 37.17 A 56.00 11 S 37.17 12 A -10.00 S 37.17 Cough Weakly acidic reflux 0.8 sec

Association toux et reflux Total Number of cough episodes = 647 Reflux cough n=97 Weakly acidic Cough associated with reflux acid Cough reflux Cough not associated with reflux

Mécanismes des manifestations respiratoires du RGO Micro-aspiration (25 à 50% des épisodes de reflux atteignent l’œsophage proximal) Réflexe vago-vagal (stimulation des récepteurs acido sensibles de l’oesophage) Reflux secondaire au trouble respiratoire lui même (asthme, toux)

Pepsine dans le liquide de lavage broncho-alveolaire Pepsin Sensitivity and Specificity 2500 1500 63% sensitivity; 92% specificity if reflux in distal esophagus2 75% sensitivity; 91% specificity if reflux in the proximal esophagus2 Pepsin in BAL (ng/mL)1 500 200 100 Reflux index proximal ≥ 2% Reflux index proximal < 2% Pepsin Shortcomings Assays based on proteolytic activity and antigenic properties3 Proteolytic activity is better at pH < 2, may be difficult to detect in lung Secreted in lung? r = 0.51 P < 0.0001 Pepsin in BAL fluid (ng/mL)1 1Starosta V, et al. Chest. 2007;132:1557-1564. 2Potluri S, et al. Dig Dis Sci. 2003;48:1813-1817. 3Farrell S, et al. J Pediatr Surg. 2006;41:289-293. 25 50 75 100 125 150 175 Number of proximal reflux episodes

Mécanismes de la toux associée au RGO Mécanisme réflexe vago-vagal semble plus important que les phénomènes de microaspiration Corrélation avec les reflux de l’oesophage distal plus forte que pour ceux de l’oesophage proximal La perfusion acide de l’oesophage distal augmente la fréquence de la toux chez certains patients L’anesthésie locale de l’oesophage distal supprime la toux induite par la perfusion acide L’inhalation d’un anticholiergique abolit également les effets de la perfusion acide

Laryngeal and tracheobronchial, diaphragm, pleura, oesophagus RECEPTORS Laryngeal and tracheobronchial, diaphragm, pleura, oesophagus Rapidly adapting limitant receptors, Non-myelinated C-fibres Afferent Ipsilateral vagus nerve Glossopharyngeal,phrenic Tracheobronchial Tree PTN NTS Ra and Amb Phrenic & spinomotor nerves Recurrent laryngeal Vagal efferents to bronchial SM Efferent EFFECTOR MUSCULATURE Expiratory Muscles, Diaphragm, Larynx, Bronchial SM

Le traitement du RGO peut-il améliorer la toux? ___________________________________________________________ No Treatment Response (%) Comment ___________________________________________________________________ Irwin 28 Metoclopramide 100 average 6 months and/or H2Ra to respond Fitzgerald 20 antacids,H2Ra 70 after 3 months metoclopramide Waring 25 H2Ra /PPI 80 Smyrnios 20 H2-Ra+ Prokinetic 97 Vaezi 11 H2-Ra or omep 100 Fastest response with PPI (2 months) Irwin and Richter Am J Gastroenterol 2000 (supp)

Le traitement du RGO peut-il améliorer la toux? ___________________________________________________________ No Treatment Response (%) Comment ___________________________________________________________________ Irwin 28 Metoclopramide 100 average 6 months and/or H2Ra to respond Fitzgerald 20 antacids,H2Ra 70 after 3 months metoclopramide Waring 25 H2Ra /PPI 80 Smyrnios 20 H2-Ra+ Prokinetic 97 Vaezi 11 H2-Ra or omep 100 Fastest response with PPI (2 months) Très faible niveau de preuve ! Irwin and Richter Am J Gastroenterol 2000 (supp)

Traitement chirurgical de la toux associée au RGO Author* Study design n Outcome Response Allen 1998 133 51% complete 31% partial Uncontrolled (prospective) Cough score 12 2.5** DeMeester 1990 (Cough, wheeze, pneumonia) Global assess 100% (If normal motility) 17 Giudicelli 13 85% (If responded to H2RA) (asthma or cough) Symptom score 1.5 0.81** Ekstrom 1989 11 18% daytime 45% nighttime **P < 0.001

Traitement chirurgical de la toux associée au RGO Author* Study design n Outcome Response Allen 1998 133 51% complete 31% partial Uncontrolled (prospective) Cough score 12 2.5** DeMeester 1990 (Cough, wheeze, pneumonia) Global assess 100% (If normal motility) 17 Giudicelli 13 85% (If responded to H2RA) (asthma or cough) Symptom score 1.5 0.81** Ekstrom 1989 11 18% daytime 45% nighttime Très faible niveau de preuve ! **P < 0.001

Revue Cochrane des essais contrôlés randomisés toux/RGO 13 essais (3 pédiatriques) Méta-analyse possible pour 6 seulement (IPP) Analyse en ITT des IPP versus placebo (2 à 3 mois) Résultats « mitigés » Pas de différence significative sur la disparition de la toux (OR=0.45 – 0.19-1.15) Diminution des scores de toux dans les essais en cross-over Existence d’un sous groupe répondeur ? Chang et al Cochrane Database Syst Rev (2006)

Gatta et al Aliment Pharmacol Ther 2007; 25:385-92 The efficacy of PPIs for laryngeal symptoms attributed to GERD: a meta-analysis Gatta et al Aliment Pharmacol Ther 2007; 25:385-92

Fundoplication eliminates Chronic cough due to non acid reflux Case of a 45-year old woman with well documented association of cough and NAR Elimination by laparoscopic fundoplication over one year Suppression of any medication Mainie et al Thorax 2005; 60: 521-523

19 patients - fundoplication après pH-impédance préopératoire Fundoplication pour reflux Acide et Non acide Intérêt de la pH-impédancemétrie 19 patients - fundoplication après pH-impédance préopératoire Femme: 14 (77%) Age: 40 ans (8 mois – 78 ans) Follow-up médian: 14 mois (6 – 25 mois) 19 patients had a fundoplication after MII-pH testing 14 were female Average age was 40 Mean follow-up period was 14 months Mainie et al Br J Surg (2006)

Symptômes prédominants RGO atypique (10) Toux (7) Sx pharyngés (1) Nausées (1) Enrouement (1) RGO Typique (9) pyrosis (6) Régurgitations (3) The primary symptoms of the patients were 6 with Heartburn 3 with Regurgitation 7 presenting with Cough 1 with Throat Clearing 1 with Nausea and 1 with Hoarseness

Résultats de la Fundoplication 19 Patients Non Acid R (14) Acid (4) Symptoms not associated with reflux Dividing the 19 patient in to their results after MII-pH testing. There were 14 patients with a diagnosis of a positive symptom index with NAR. 2 with heartburn, 3 with regurgitation, 7 with cough, 1 with throat clearing and 1 with hoarseness There were 4 patients with a diagnosis of positive symptom index with acid reflux.3 with HB and 1 with nausea. One patient with a history of heartburn but was found to have no reflux associated with her symptom during testing. After fundoplication the happy faces indicate a successful outcome.A successful outcome was defined as an asymptomatic patient and off all antireflux therapy. There was one patient with a positive SI with NAR who had a recurrence of her hoarseness. The patient with a negative symptom index for reflux had persistent symptoms despite the fundoplication Cough-7 Throat Clearing-1 Hoarseness-1 Heartburn-3 Nausea-1 Heartburn-1 Heartburn-2 Regurgitation-3 Mainie et al Br J Surg (2006)

TOUX CHRONIQUE stratégie empirique Investigations Traitement IPP Ou pH-(impedance) métrie Ou Disparition Symptômes Symptômes persistent Stop IPP Pas de rechute Rechute Considérer Traitement continu IPP Ou chirurgie anti-reflux Galmiche et al Aliment Pharmacol Ther (2008)

TOUX CHRONIQUE stratégie empirique Arrêt éventuel traitement Traitement IPP Arrêt éventuel traitement pH-(impédance) métrie Ou Disparition Symptômes Symptômes persistent Reflux Pas de Reflux Stop IPP Traitement IPP Autre cause Refaire les examens Pas de rechute Rechute Disparition des symptômes Symptômes persistent pH (impédance) métrie Sous traitement Considérer Traitement continu IPP Ou chirurgie anti-reflux Stop IPP Reflux Pas de reflux Adapter le traitement

Toux et reflux gastro-oesophagien Endoscopie souvent normale en cas de toux chronique La seule constatation d’une pH-métrie pathologique n’est pas suffisante pour affirmer la responsabilité du reflux dans la pathogénie de la toux Le Test IPP n’est pas spécifique mais un traitement empirique (IPP double dose 3 mois) est sans doute acceptable et coût/efficace en première intention La pH-impédancemétrie permet l’identification des patients chez lesquels un reflux (acide ou non-acide) est associé à la toux et pourrait améliorer la sélection des patients répondeurs a un traitement anti-reflux