JP Galmiche, Nantes, France Traitement du reflux gastro-oesophagien (RGO) : quels sont les besoins thérapeutiques non satisfaits ? JP Galmiche, Nantes, France

Le traitement idéal du RGO Soulagement rapide et complet des symptômes et retour à une qualité de vie normale Cicatrisation des lésions Efficacité à long-terme prévention des récidives Prévention et traitement des complications

Le monde merveilleux des IPP Une méta-analyse historique! anti- H2 PPI Cicatrisation (%) 52±17 84±11 Soulagement des symptomes (%) 48±15 77±10 Chiba et al Gastroenterology 1997 (7635 patients)

Retour sur terre Le monde des iPP est il merveilleux? Pourquoi le monde des IPP n’est il pas (toujours) merveilleux ? Comment rendre le monde meilleur?

Le soulagement des symptômes: pas si rapide que celà ! Relative risk 100 Symptom relief at day 1 (first PPI dose) 80 60 55 49 40 31 20 Complete 24-h Daytime Night time McQuaid KR, Laine L. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:553–63

Pooled symptomatic response rate at 4 weeks (%) La réponse des symptômes aux IPP est moins bonne en l’absence d’oesophagite Pooled symptomatic response rate at 4 weeks (%) 9 6 37 56* *p<0.0001 compared to patients with endoscopic negative reflux disease Tack and Fass. Aliment Pharmacol Ther 2004;19(Suppl. 1):28-34

Extra-esophageal Syndromes La majorité des essais cliniques ont porté sur des populations atteintes de symptômes typiques ou d’oesophagite Esophageal Syndromes Extra-esophageal Syndromes Symptomatic Syndromes Typical reflux syndrome Reflux chest pain syndrome Syndromes with Esophageal Injury Established Association Proposed Association Sinusitis Pulmonary fibrosis Pharyngitis Recurrent otitis media Reflux esophagitis Reflux stricture Barrett's esophagus Adenocarcinoma Reflux cough Reflux laryngitis Reflux asthma Reflux dental erosions

Extra-esophageal Syndromes Les manifestations extra-oesophagiennes représentent un défi thérapeutique Esophageal Syndromes Extra-esophageal Syndromes Symptomatic Syndromes Typical reflux syndrome Reflux chest pain syndrome Syndromes with Esophageal Injury Established Association Proposed Association Sinusitis Pulmonary fibrosis Pharyngitis Recurrent otitis media Reflux esophagitis Reflux stricture Barrett's esophagus Adenocarcinoma Souvent associées à un reflux nocturne une mauvaise qualité vie Reflux cough Reflux laryngitis Reflux asthma Reflux dental erosions Dean et al Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 327-37

The efficacy of PPIs for laryngeal symptoms attributed to GERD: a meta-analysis Gatta et al Aliment Pharmacol Ther 2007; 25:385-92

Echec des IPP chez les malades ayant des symptômes laryngés sans pyrosis associé 145 patients (ITT) Throat clearing (50%), hoarseness (20%), cough (13%), globus (9%), sore throat (8%) Exclusion criteria included more than 2 episodes heartburn per week Esomeprazole 40mg bid 16 wk treatment n=95 14.7% Placebo n=40 Complete resolution of primary symptoms 16% Vaezi MF et al. Gastroenterology 2004;126 (suppl. 2):A22

Le traitement IPP n’améliore pas l’asthme mal contrôlé Parallel-group, double-blind controlled trial of esomeprazole 40 mg bid versus placebo (for 24 weeks) in patients with inadequately controlled asthma 412 patients with minimal or no GERD symptoms 40% of participants with abnormal esophgeal acid exposure at pH-metry (silent GERD) NO effect of PPI on primary (rate of episodes of poor asthma control) and secondary outcome measures Abnormal pH result did not identify responders to PPI N Engl J Med 2009;369: 1487-99

Reflux nocturne et troubles du sommeil au cours du RGO 75% des reflueurs auraient des troubles du sommeil 40% déclarent que cela affecte leur activité diurne 39% font la sieste 34% dorment en position demi-assise 37% des conjoints se plaignent aussi! Shaker et al Am J Gastroenterol 2003; 98:1487-93

Les IPP contrôlent mal l’acidité nocturne 10:30 pm 6:30 am 8 7 6 Intragastric pH 5 4 3 2 Placebo Rantidine 150 mg Ranitidine 300 mg Omeprazole 20 mg Peghini PL, et al Gastroenterology. 1998;115:1335–1339

La prévention des complications ? Sténoses OUI Barrett’s ? Adénocarcinome ?

Réduction du risque de dysplasie sur EBO chez les malades sous IPP El Serag et al Am J Gastroenterol (2004)

Finalement le monde des IPP n’est pas si merveilleux ! 15% des patients atteints d’oesophagite érosive continuent de se plaindre de symptômes malgré une cicatrisation complète de leurs lésions endoscopiques Seulement 58% des malades traités par des IPP se déclarent complétement satisfaits de leur traitement anti-reflux Adapted from Fass et al Aliment Pharmacol Ther (2005)

Quelles sont les causes de résistance aux IPP ? Le RGO n’est pas responsable des symptômes Le contrôle de la sécretion acide est insuffisant Il s’agit d’un reflux non acide Hypersensibilité viscérale Troubles Psychologiques Comorbidités (dyspepsie, intestin irritable) Métabolisme des IPP (polymorphismes génétiques) Retard de vidange gastrique ???

Impedance-pH monitoring in patients on PPI therapy     Patients on therapy  n=71 Symptoms n=60 (100%) No symptoms n=11 Negative SAP n=38 (63%) Positive SAP n=22 (37%)   Acid only n=3 (5%) Acid and non Acid n=9 (15%) Non-acid only n=10 (17%) Zerbib et al Am J Gastroenterol (2006)

An analysis of persistent symptoms in acid-suppressed patients Sharma et al Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 521-4

Association du RGO avec d’autres troubles fonctionnels digestifs Locke et al, Neurogastroenterol Motil (2005)

Comment faire mieux? Développement de «bio-marqueurs » susceptibles d’identifier les patients répondeurs Développement de médicaments efficaces sur les mécanismes du RGO Inhibition de la secrétion acide Inhibition des RTSIOs

Impact des résultats de la pH-impédancemétrie Becker et al Aliment Pharmacol Ther (2007)

Indications chirurgicales Consensus Résistance aux IPP ? Symptômes typiques pHmétrie positive Bonne réponse aux IPP Patient informé et préférence pour la chirurgie En moyenne moins bons résultats de la chirurgie Association symptômes reflux prouvée par pH (impédance) métrie

19 patients - fundoplication après pH-impédance préopératoire Approche individuelle de la chirurgie : Intérêt de la pH-impédancemétrie ? 19 patients - fundoplication après pH-impédance préopératoire Femme: 14 (77%) Age: 40 ans (8 mois – 78 ans) Follow-up médian: 14 mois (6 – 25 mois) 19 patients had a fundoplication after MII-pH testing 14 were female Average age was 40 Mean follow-up period was 14 months Mainie et al Br J Surg (2006)

Symptômes prédominants RGO atypique (10) Toux (7) Sx pharyngés (1) Nausées (1) Enrouement (1) RGO Typique (9) pyrosis (6) Régurgitations (3) The primary symptoms of the patients were 6 with Heartburn 3 with Regurgitation 7 presenting with Cough 1 with Throat Clearing 1 with Nausea and 1 with Hoarseness

Résultats de la Fundoplication 19 Patients Non Acid R (14) Acid (4) Symptoms not associated with reflux Dividing the 19 patient in to their results after MII-pH testing. There were 14 patients with a diagnosis of a positive symptom index with NAR. 2 with heartburn, 3 with regurgitation, 7 with cough, 1 with throat clearing and 1 with hoarseness There were 4 patients with a diagnosis of positive symptom index with acid reflux.3 with HB and 1 with nausea. One patient with a history of heartburn but was found to have no reflux associated with her symptom during testing. After fundoplication the happy faces indicate a successful outcome.A successful outcome was defined as an asymptomatic patient and off all antireflux therapy. There was one patient with a positive SI with NAR who had a recurrence of her hoarseness. The patient with a negative symptom index for reflux had persistent symptoms despite the fundoplication Cough-7 Throat Clearing-1 Hoarseness-1 Heartburn-3 Nausea-1 Heartburn-1 Heartburn-2 Regurgitation-3 Mainie et al Br J Surg (2006)

Comment prédire l’avenir? Foie étrusque en bronze Musée de Plaisance

Les perspectives Les Médicaments Les traitements endoscopiques

Accroître l’inhibition acide? Plus vite et plus fort? Potassium competitive acid blockers (PCABs) Plus fort et plus longtemps? Prolonged half-life proton pump inhibitors (tenato and S-tenatoprazole)

Effect of a prototype P-CAB on gastric acidity Normal Subjects: n=8 Median Intragastric pH Pre-treatment Drug BY 841 200 mg Day 1 - 200 mg once 8 Breakfast Lunch Dinner Day 7 - 200 mg once 6 20-40 min 4 2 8 12 16 20 00 4 8 Time of day (hours) Wurst W, Hartmann M. Yale J Biol Med 69:223–43 (1996)

L’amélioration du profil pHmétrique n’a pas forcément des conséquences cliniques Comparative study of three doses of AZD0865 and esomeprazole 40 mg Kahrilas et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:1385-91

Tenatoprazole 40 mg vs esomeprazole 40 mg: better night-time antisecretory effect ***p<0.0001 Galmiche et al, Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 575

Time intragastric pH>4 at 3 and 5 days after discontinuation of treatment Hunt et al, Am J Gastroenterol 2005; 100: 1949

Relation entre pH gastrique et cicatrisation des lésions d’oesophagite Katz et al Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 617-28

Absence de relation dose-effet sur les symptômes du RGO sans oesophagite Study 1 Study 2 Katz et al. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:875-882

Gamma-Amino-Butyric Acid Puissant inhibiteur de la conduction nerveuse dans le SNC Presence de GABA B recepteurs - Nucleus tractus solitarius - Gastric mechanoreceptors GABA GABA B agonists déjà disponible chez l’homme (baclofène)

Inhibition of TLESRs with baclofen in GERD patients 40% Zhang et al Gut 2002; 50: 19-24

Effect of baclofen (40 mg) on acid and non-acid reflux *p<0.05 * * * * Vela et al. Al Pharm Ther (2003)

Effect of baclofen on symptom events No. symptom events * * * * Vela et al. Al Pharm Ther (2003)

Effect of baclofen (10 mg q.i.d.) in GORD patients One month of treatment with baclofen Time with pH <4 (%) Baseline Placebo 12 10 8 6 4 2 Baclofen *** One month of treatment with placebo One month of treatment with baclofen Total number of reflux episodes 300 240 180 120 *** 60 Baseline Baclofen One month of treatment with placebo Total number of reflux episodes 200 150 100 50 Baseline Placebo Ciccaglione AF et al. Gut (2003)

GASTRO-ESOPHAGEAL REFLUX DISEASE Baclofen and symptoms in GERD Ciccaglione and Marzio, 2003

PH AND BILITEC MONITORING PPI + baclofen 20 PPI PPI + baclofen 1.8 18 * p < 0.05 1.6 16 * 1.4 14 1.2 * 12 1 Exposure (% of time) 10 Symptom severity score † 0.8 8 6 0.6 * * 4 0.4 2 0.2 Chest Throat Acid Acid reflux exposure DGER exposure Heartburn ache Odynophagia Choking pain regurgitation Koek et al., 2003

Comment inhiber les relaxations transitoires du SIO? 5-HT3 antagonist GABAB agonist mGLUR5 antagonist (mGLUR8 agonist) GABAB agonist - Fundic mechanoreceptors Vagal afferent - CNS - CCK1 antagonist - NO + + - - Vagal efferent Inhibitory Motor Neuron Interneuron - - Atropine L-NMMA Cannabinoid agonist Morphine

mGluR5 antagonist in GERD Placebo ADX10059 250 mg t.i.d. 12 10 8 8 7 6 Acid exposure (% time pH<4) * * 6 5 Number of symptom events 4 4 3 2 2 1 Total Keywood et al., UEGW 2007

Conclusions Les IPP n’éliminent pas le RGO …ils modifient seulement l’acidité du reflux Il y a matière à amélioration Symptômes nocturnes Manifestations extra-esophagiennes Nouvelles molécules plus orientées vers les mécanismes physiopathologiques (inhibition des RTSIO)

Les espoirs du traitement endoscopique A Radiofrequency C Injection at the LOS B Endoscopic suturing 1RCT (+) Withdrawn safety implantation 3 RCT (+) Withdrawn 2 RCT (+) EndoCinch withdrawn D Prosthesis insertion 1 RCT (-) Withdrawn 10

Endoluminal Fundoplication (EsophyX): endoscopic therapy or NOTES? Cadière Surg Endos 2008

Une place pour le traitement endoscopique du RGO? Oui si SÛR EFFICACE Durable Endoscopiste expérimenté Patient informé Remboursé