TRAITEMENT HEPATITE AUTOIMMUNE Dr GUESSAB SEMINAIRES ATELIERS FEVRIER 2009 HEPATITE AUTOIMMUNE TRAITEMENT Dr BELARBI Dr GUESSAB

Introduction Maladie sévère du foie de mauvais pronostic en l’absence de traitement ; le taux de mortalité passe de 80 % a 10% a 10 ans; sous traitement , Traitement de référence corticoïdes Azathioprine (1960-70) l’efficacité de l’azathioprine sur la prévention des rechutes a été établie (1980) Une meilleure compréhension des mécanismes immunologiques impliqués dans cette pathologie permettra d’obtenir des traitements mieux ciblés et plus efficaces

BUT DU TRAITEMENT limiter l’activité de la maladie, l’obtention d’une rémission durable, prévention des rechutes ultérieures, Prévenir la survenue de la cirrhose et ses complications.

PHYSIOPATHOLOGIE World J Gastroenterol 2008 June Aetiopathogenesis of autoimmune hepatitis World J Gastroenterol 2008 June

DIAGNOSTIC ELEMENTS DIGNOSTIQUES Obesite-Foie DIAGNOSTIC Context autoimmun sex Ϙ ,maladie autoimmune δ globuline ,IgG Anticorps ANA AML LKM1 SLA Hépatite d’interface ELEMENTS DIGNOSTIQUES AUCUN ELEMENT N’EST SPECIFIQUE DIGNOSTIC D’EXCLUSION

DIAGNOSTIC: SCORE INTERNATIONAL 1999 Obesite-Foie Sexe Masculin Auto-Ac (AAN, AML, LMK) >1/80 +3 Féminin +2 1/80 M. auto-immune associée 1/40 +1 Prise de médicament Non -4 <1/40 Oui Ac anti-mitochondries+ Alcool >60 g/j -2 Histologie Nécrose parcellaire <25 g/j Infil. Lympho-plasmo Marqueurs viraux Négatif Rosettes Positif - 3 Auscun de ces signes -5 -globulines >20 g/l « signes biliaires » -3 15-20 g/l Autres signes 10-15 g/l Autres marqueurs Autres auto-anticorps <10 g/l HLA DR3 ou DR4 ALAT ou ASAT <1,5 N Dg certain: >15; probable: entre 10-15 1,5-3 N Traitement Réponse complète >3N Rechute à l’arrêt Dg certain: >17; probable: 12 à 17

QUAND TRAITER UNE HAI INDICATIONS AASLD practice guidelines, hepatology2002 AASLD practice guidelines, hepatology2002

QUEL EST LE TRAITEMENT DE PREMIERE LIGNE ? TRAITEMENT STANDARD SELON LES RECOMMANDATIONS DE L’AASLD 2002 Après l’obtention d’une rémission biologique il est recommandé de poursuivre le traitement pendant au moins 2 ans AASLD practice guidelines, hepatology2002

PREDNISONE ET /OU IMUREL TRAITEMENT DE REFERENCE EFFICACITE +++ EFFETS SECONDAIRES+++ Sécurité et efficacité molécule ?

efficacité et sécurité Budésonide + azathioprine : le nouveau traitement de référence des hépatites auto-immunes ? efficacité et sécurité 1 mois 2 mois 3-6 mois 7-12 mois Prednisone 40 mg/j 30 mg/j 25 mg/j 20 mg/j 15 mg/j 10 mg/j 40 mg/j 30 mg/j 25 mg/j 20 mg/j 15 mg/j 10 mg/j Azathioprine 1-2 mg/kg/j Bras 1 (n = 100) (n = 85) Budésonide Budesonide 3 mg/3x/j 3 mg/3x/j jusqu’à rémission biochimique puis 3 mg/2x/j Azathioprine 1-2 mg/kg/j Bras 2 (n = 103) (n = 88) Premier essai contrôlé randomisé comparant le budésonide (9mg/j) à la prednisone (40mg/j), chacun en association à l’Azathioprine (n =208 patients inclus) (Manns et al.EASL 2008) 10

Réponse à 6 mois Manns et al.AASL 2008)

Réponse à 12 mois Réponse complète à 12 mois 10 20 30 40 50 6 mois 12 mois p < 0,0001 % ITT 54,9 60,2 49,4 12 23 35 46 58 69 p = 0,076 Tous (n = 88) (n = 173) (n = 85) % Budesonide Prédnisone Réponse complète à 12 mois (normalisation des transaminases et absence d’effets secondaires induits par les corticoïdes) Diminution des effets secondaires induits par les corticoïdes chez les patients prednisone → budésonide Manns et al AASLD 2008

Réponses aux traitements standard de 1ère ligne Traitement standard d’induction (CORTICOIDES + AZIATHIOPRINE) Rémission sans intolérance 75% Mauvaise réponse et/ou intolérance 25% Résistance vraie Amélioration partielle sans rémission Intolérance nécessitant l’arrêt du traitement Absence de symptômes Bilirubine et δ globuline N ASAT < 2N PBH normal, inflammation minime, absence d’hépatite d’interface Aggravation clinique, biologique et histologique malgré une bonne observance. Augmentation des transaminases ≥ 67% Apparition d’un ictère, d’une ascite ou d’une encéphalopathie Amélioration nulle ou partielle des éléments clinique, biologique et histologiques. Rémission non atteinte après 3 ans de traitement . Manns hepatology 2006 AFEF 2008

Conséquences arrêt du traitement après rémission Rechute 80% Rémission prolongée 20% Aldo J Montano Loza and Albert J Czaja* NATURE CLINICAL PRACTICE GASTHEP 2007

Facteurs prédictifs de rechute après traitement La durée du traitement est un des déterminants de la rémission prolongée 103 patients consécutifs Arrêt du traitement chez 28 après 1 à 6,8 ans Rémission prolongée chez 7 (25%), recul moyen: 8ans Durée moyenne de traitement: Rechuteurs: 2,2 +- 1.2ans Répondeurs prolongés: 4,1 +- 1,9ans(p<1.205) Probabilité de rémission prolongée: Traitement > 4ans:67% Traitement de 2 et 4 ans: 17% Traitement de 1 et 2ans: 10% Kanzler et al.J HEPATOL 2001

Facteurs prédictifs de rechute après traitement L’absence d’inflammation histologique est un élément essentiel de la rémission prolongée Probabilité de rechute à 6mois en fonction du niveau d’inflammation histologique résiduel sur la PBH: Hépatite d’interface ou cirrhose constituée sous traitement: 100% Inflammation limitée à l’espace porte: 50% Absence d’inflammation: 20% Une hépatite d’interface est observée chez la moitié des patients ayant des tests biologiques normaux sous traitement czajaet al. Gastroenterology (1984)

Autres facteurs prédictifs potentiels de rechute après traitement Délai d’induction de la rémission > 5 mois, Taux élevé de δ globulines avant traitement (30g/j), Anticorps anti –SLA, HLA B8 DR3. (Verma al. Am J Gastoenterol 2004) , Czaja al.Hepatology 2002, AFEF 2008

Attitude thérapeutique en cas de rechute 77% 63% 37% 23% Retraitement par schéma conventionnel - Favorise les rechutes multiples; - L’augmentation des effets seconda; - La progression de la maladie . montano-loza et al , Consequences of treatment withdrawal in type1autoimmune Hepatitis, Liver International (2007)

Attitude thérapeutique en cas de rechute Traitement d’entretien au long cours Induction d’une nouvelle rémission par le traitement standard Azathioprine 2mg /kg/J Prédnisone à faible dose ≤ 10mg /j OU AASLD GUIDLINES 2002

Traitement conventionnel Que faire en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance au traitement standard Traitement conventionnel de 1ere ligne Traitement alterne de 2ème ligne Traitement intolérant Echec Réponse incomplète Prednisone 60mg ou Prednisone 30mg /j + AZA 150 – 200mg/j Pendant 1 mois 10mg et 50mg /mois Jusqu’aux doses habituelles d’entretien Traitement d’entretien au long cours AZA 2mg/kg /j ou Prednisone ≤ 10mg /j AZAT < 3n Réduction de la dose ou Arrêt du médicament incriminé Maintenance et ajustement des doses des drogues tolérées AASLD PRACTICE GUIDELINES 2002

Traitement alterne de 2ème ligne Inhibiteurs de la calcineurine Ciclosporine ,Tacrolimus Corticoïdes : Budésonide Inhibiteur de mTOR : Rapamycine Antimétabolites Mycophénolate mofetil 6 mercaptopurine Methotrexate Rituximab

Drogue de première intention en 2eme ligne Ciclosporine Drogue de première intention en 2eme ligne 9 séries publiées ,efficacité démontrée; Dose 5-6mg/kg/j; Nephrotoxicitée +++ problème principal dans l'utilisation à long terme. TACROLIMUS Le tacrolimus (FK506) n’a fait l’objet que d’une étude pilote et d’un résumé trop peu informatif pour être utilisables.

Mycophenolate mofetil En situation de résistance ou d’intolérance RESULTATS DISCORDANTS Etude 1 Etude 2 15 patients résistants ou intolérants au traitement standard switchés au MMF seul ou associé au prednisone et suivis pendant 1 an RESULTATS Rémission chez les 15 patients Pas de différence entre les patients recevant MMF seul ou associe au prednisone 17 patients switchés au MMF et suivis plus de 6 mois 8 pour résistance 9 pour intolérance Aucune réponse chez les 8 patients résistants Maintien de la rémission chez 8 des 9 patients intolérants Clin Gastrro and Hepatology 2007 Sharzehi el al AASLD 2007 Inductive–Yu

Mycophenolate mofetil peut être utilisé en deuxième ligne dans les situations d’intolérance ou de réponse incomplète au traitement conventionnel, Moins efficace dans les formes résistante au traitement conventionnel, Bonne tolérance : Nephrotoxicité (-) Cardiovasculaire (-) metabolique (-) Troubles digestif et hématologique (++) Cout élevé. Czaja Drugs Aging 2008

TRAITEMENT PROMETTEUR RITUXIMAB TRAITEMENT PROMETTEUR RITUXIMAB 1g a j1 j15 5 Malades avec HAI pure, de sévérité moyenne 6 mois Resistants ou intolerants au traitement standard combiné RESULTATS Réponse biochimique Sevrage en corticoide chez 3 malades 1Rechute corticosensible a S46 Absence d’effets secondaires AASLD 2008 – Burak KW, États-Unis, abstract 1759 actualisé

Traitement alterne de 2ème ligne Inhibiteurs de la calcineurine Ciclosporine ,Tacrolimus Corticoides : Budésonide Inhibiteur de mTOR : Rapamycine Antimétabolites Mycophénolate mofetil 6 mercaptopurine Methotrexate Rituximab

TRANSPLANTATION HEPATIQUE 5% des indications de la TH INDICATIONS Hépatite (sub) fulminante résistante aux corticoides Cirrhose accompagnée de complications sévères ( MELD > 16 ) Survie globale à 5 an est de 91%, Récidive de l'AIH après transplantation de 12% - 35% à 1 et 5 ans Incidence plus élevée de Rejet aigue ou chronique LIVER TRANSPLANTATION 2008 AASLD

CONCLUSION La prednisone et/ou azathioprine traitement de référence, Budésonide azathioprine alternative au traitement de première ligne, Azathioprine ( ou corticoides a faibles doses ) est efficace dans le maintien la rémission , La première rechute est une indication au traitement d’entretien au long cours par l'azathioprine, les autres immunosuppresseurs ( cyclosporine, MMF, rituximab ) sont des thérapie de sauvetage en cas de resistance ou d’intolerance, Des progrès ont été réalisés dans le diagnostic et le traitement de l'hépatite auto-immune, mais plus de travail doit être fait Les essais cliniques multicentriques sont indispensables avant l'incorporation de nouveaux médicaments dans l'algorithme thérapeutique de l’hépatite autoimmune.

MERCI