Chimiothérapie Adjuvante des Cancers Colorectaux K. Bouzid – M. Oukkal – H. Mahfouf Service d’Oncologie Médicale EHS Centre P & M CURIE Alger

TNM UICC 2002 Tis: intra-épithéliale ou chorion T1: sous-muqueuse T2: musculeuse T3: sous-séreuse T4: séreuse ou organe de voisinage Nx: non évalués ou < 12 ADP N0: pas de métastase ganglionnaire N1: 1 à 3 ADP envahies N2: 4 ADP envahies et plus M0: pas de métastase M1: métastases dont ADP sus-claviculaires

Taux de survie des cancers du colon New AJCC 6ème édition Stade (AJCC 6ème édition) Survie à 5 ans I = T1 or T2, N0 93,2% IIa = T3, N0 84,7% IIb = T4, N0 72,2% IIIa = T1 or T2, N1 83,4% IIIb = T3 or T4, N1 64,1% IIIc = Tx, N2 44,3% La survie à 5 ans est statistiquement meilleure pour les stades IIIa que pour les stades IIb (p < 0,001)

Chimiotherapie Adjuvante Cancer du Colon Stade III Chirurgie plus Chimiothérapie % 100 Pas de benéfice de la chimio Guéri par la chirurgie et la chimiothérapie Guéri par la chirurgie 80 12 to 20% Survie Globale 60 100% exposé à la toxicité Chirurgie seule 40 20 1 2 3 4 5 Années

Moertel en 1990 : Colon III Levamisole ? 5FU + Levamisole Observation 822 patients 5FU + Levamisole n = 304 1 an RANDOMI SAT ION récidives de 41% mortalité de 33% Observation n = 314 Levamisole n = 315 ? Moertel, C. G. et. al. Ann Intern Med 1995;122:321-326

Survie sans récidives (DFS) Moertel, C. G. et. al. Ann Intern Med 1995

Survie Globale (OS) Moertel, C. G. et. al. Ann Intern Med 1995

IMPACT Study (CCR II & III) RANDOMI SAT ION 5FU + AF (FUFOL) Stades III  récidives de 35%  la mortalité de 22% Observation IMPACT, Lancet 1995

Survie sans récidives (DFS) IMPACT, Lancet 1995

C96-1 Study C96 LV5FU2 FUFOL Stade II & III 905 patients Andre T et al. ASCO 2002 Abst # 529

C96-1 – DFS FUFOL 73% LV5FU2 73% LV5FU2 & FUFOL: efficacité identique Probability 1 FUFOL 73% LV5FU2 73% 0,9 Hazard ratio=1.032 0,8 0,7 0,6 0,5 1 2 3 4 LV5FU2 & FUFOL: efficacité identique LV5FU2: moins toxique

Oxaliplatine - Étude MOSAIC FOLFOX4 n = 1185 R Cancers coliques Stades II & III LV5FU2 n = 1147 ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007

ETUDE MOSAIC FOLFOX4 LV5FU2 (n=1123) (n=1123) Median age, years 61 60 Male/Female % 56 /44 52 /48 KPS 80-100 % 86.2 87.6 Stage II/ III % 40 /60 40 /60 Bowel obstruction % 18 19 Perforation % 7 7 ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007

DFS: Patients de Stade II et Stade III HR [95% CI] p-value Stage II 0.84 [0.62–1.14] 0.258 Stage III 0.78 [0.65–0.93] 0.005 FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II FOLFOX4 stage III LV5FU2 stage III Months Probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 6 12 18 24 60 30 36 42 48 54 66 72 p=0.258 3.8% p=0.005 7.5% Data cut-off: June 2006 ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007

Survie Globale : Stade II et Stade III Survie globale (mois) Probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 6 12 18 24 60 30 36 42 48 54 66 96 72 78 84 90 HR [95% CI] Stade II 1.00 [0.71–1.42] Stade III 0.80 [0.66–0.98] p=0.996 0.1% p=0.029 4.4% FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II FOLFOX4 stage III LV5FU2 stage III Data cut-off: January 2007 ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007

Toxicité sévère NCI  Gr 3 % FOLFOX4 LV5FU2 (n=1108) (n=1111) Thrombocytopenia 1.6 0.4 Neutropenia 41.0 (Gr 4: 12.2) 4.7 Febrile neutropenia 0.7 0.1 Neutropenic sepsis 1.1 0.1 Diarrhea 10.8 6.7 Stomatitis 2.7 2.2 Vomiting 5.9 1.4 Allergy 3.0 0.2 Alopecia (Gr2) 5.0 5.0 All cause mortality 0.5 0.5 ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007

R Objectif principal :DFS à 3 ans Essai ACCORD 02 IRINOTECAN LV5FU2 Stades III à risque pT3N2 pT3N1 + occlusion perforation R LV5FU2 + Irinotecan Objectif principal :DFS à 3 ans Ychou ASCO 2005 A 3502

Essai ACCORD 02 9% 3-year DFS: 60% vs. 51% HR=1.19, 95% CI[0.90-1.59] p 0.22 9% Ychou ASCO 2005, A 3502

R Essai PETACC-3 (V307) Stades II et III LV5FU2 Ou AIO R LV5FU2 + Irinotecan 180 mg/m² Ou AIO + Irinotecan Objectif principal :DFS à 3 ans pour les stades III E. Van Cutsem ASCO 2005 A 8

Essai PETACC-3 (V307) Van Cutsem Asco 2005 A 8 63.3 % vs 60.3% 0.89 [0.77-1.11] p 0.091 3%

Tumour >> healthy tissue Chimiothérapie Orale Intestine Liver Capecitabine Capecitabine Tumour >> healthy tissue CE 5'-DFCR 5'-DFCR CyD CyD 5'-DFUR 5'-DFUR Thymidine phosphorylase (TP) 5-FU 5'-DFCR = 5'-deoxy-5-fluorocytidine; 5'-DFUR = 5'-deoxy-5-fluorouridine; CyD = cytidine deaminase; CE = carboxylesterase

Etude X-ACT Capecitabine 24 semaines FUFOL Randomisation Recrutement UK Recrutement 1998–2001 Capecitabine 1 250mg/m2 2 X/j, J 1 à J14 (n=1 004) Randomisation Colon Stade III, résection £8 sem. 24 semaines FUFOL LV/5FU 20/425 mg/m2 J1à J5 (n=983) Cassidy J & al. J Clin Oncol Proc ASCO 2004;23:14 (Abst 3509)

Etude X-ACT UK Cassidy J & al. J Clin Oncol Proc ASCO 2004;23:14 (Abst 3509)

Survie Sans Récidives (DFS) UK Estimated probability 3-year DFS Capecitabine 64.2% 5-FU/LV 60.6% 1.0 0.8 0.6 0.4 Absolute difference at 3 years: 3.6% p=0.0528 0 1 2 3 4 5 6 Years Cassidy J et al. J Clin Oncol Proc ASCO 2004;23:14 (Abst 3509)

Cancer du Colon Stade II Chirurgie plus Chimiothérapie Pas de bénéfice de la chimio Guéri par la chirurgie et la chimiothérapie Guéri par la chirurgie 100 2 à 5 % 80 Chirurgie seule OS 60 100% exposé à la toxicité 40 80% 20 1 2 3 4 5 Années

Quelles recommandations ? Thesaurus 2005 Examen de 12 ganglions minimum Stade I (T1-T2, N0) : traitement chirurgical seul Stade II (T3-T4, N0) : Pas de chimio en l’absence de facteur de mauvais pronostic Alternative : décision au cas par cas, avis éclairé du patient en cas de : tumeur T4, perforation, tumeur peu différenciée, invasion veineuse, lymphatique ou périnerveuse, GG<12 Stade III (tous T, N1 ou N2) : chimio adjuvante FOLFOX 4, 6 mois début avant J42 Alternatives : LV5FU2 ou FUFOL ou 5FU oral

Faut-il faire une chimiothérapie aux stade II ? Contre : IMPACT B2, 1016 patients JCO 1999 SSR 5 ans : observation 73% vs chimio 76% RR=0,83 [0,72-1,07] p=0,061 SG 5 ans : observation 80% vs chimio 82% RR=0,86 [0,68-1,07] p=0,057 Pour : QUASAR, 3239 patients ASCO 2004 SG 5 ans : observation 77% vs chimio 80% RR=0,83 [0,71-0,97] p=0,04 Intensification ? : MOSAIC, 899 stade II JCO 2004 SSR 3 ans : LV5FU2 84,3% vs FOLFOX 87% NS

AVANT Study R Résultats 2010 FOLFOX4 Observation FOLFOX4 + Avastin Avastin mono Stage II/III colon cancer (n=3450) XELOX + Avastin Avastin mono Duration of treatment phases 24 weeks 24 weeks Primary endpoint: disease-free survival Secondary endpoints: safety, overall survival, pharmacoeconomics, pharmacodynamics, convenience and satisfaction with chemotherapy Résultats 2010

Anti-EGFR en situation adjuvante Etude n Traitement Stade Intergroup 0147 (ECOG/NCCTG) 2,300 mFOLFOX6 vs mFOLFOX6 + cetuximab Stade III PETACC-8 2,000 FOLFOX4 vs FOLFOX4 + cetuximab

* Conférence de Munich 01/2004 Indications de la Chimiothérapie Adjuvante* * Conférence de Munich 01/2004

Expérience du CPMC Cancers Colorectaux II & III FUFOL (n = 121) LV5FU2 (n = 255) FOLFOX4 (n = 68) Capecitabine (n = 67) CapOx (n = 4)

Stades UICC ( II/III) = 189/187 FUFOL & LV5FU2 01/2000 – 01/2005 n = 376 Age moyen = 51 ans (17 – 78 ans) Sexe M/F = 190/186 Stades UICC ( II/III) = 189/187

Topographie

Statut Ganglionnaire

Protocoles FUFOL* : AF 20mg/m² - 5FU 425 mg/m² (n = 121) LV5FU2** : AF 200mg/m² - 5FU 400+600mg/m² (n = 255) J1 J2 J3 J4 J5 J28 J1 J2 5FU Bolus 5FU Bolus AF /2h 5FU en PC /22 h AF /2h 5FU en PC/22h * Mayo Clinic ; ** De Gramont

Résultats à 5 ans RC persistante 118 68 186 49 Récidive 20 25 45 12 Stade II (n = 189) Stade III (n=187) Total (n=376) % RC persistante 118 68 186 49 Récidive 20 25 45 12 DCD 36 74 110 29 PDV 15 35 9

Survie Globale (OS)

FOLFOX4 02/2007 – 02/2008 n = 68 pts Age moyen = 53 ans (20 – 75) Sexe (M/F) = 31/37 Stade II/III = 26/42

Chirurgie 39

Topographie 40

Protocole LV LV LV D1 D2 5-FU infusion 5-FU infusion Oxali J1 = J14 5-FU bolus 5-FU bolus 5-FU infusion LV 5-FU infusion LV LV Oxali J1 = J14 n = 12

Évolution à 10 mois 62 pts ont reçu les 12 cures et sont en rémission à 10 mois. 2 pts ont arrêté le TRT à la 2ème et 7ème cure. 2 pts ont récidivé en cours de TRT à la 6ème (métas pulmonaires) et 7ème cure (métas os) 1 patient à récidivé (méta hépatique unique) 3 mois après la fin du traitement. 1 patiente à récidivé (méta hépatique et pulmonaire bilat) à 6 mois. 42

Capecitabine Avril 2005 – Déc 2007 n = 71 Age moyen = 53 ans (22 – 81) Sexe (M/F) = 32/39 Colon/Rectum =48/23 Stade II/III = 37/34

Topographie

Protocoles Monothérapie : Capecitabine 1250 mg/m² 2x/j J1 à J14 (J1 = J21) Xelox : Oxaliplatine 100 mg/m² J1 + Capecitabine 1000 mg/m² 2x/j J1-J14

Évolution à 12 mois Mono 67 51 4 10 1 XELOX 3 - Total 71 54 11 n Rémissions R. Locales R. Métast. DCD PDV Mono 67 51 4 10 1 XELOX 3 - Total 71 54 11

Conclusion La chimiothérapie adjuvante réduit le risque de récidives et augmente la survie. Status Ganglionnaire +++ (Chirurgien et Anatomopathologiste) Traitement consensuel des stades III et optionnel pour les stades II (Nx et N0 à haut risque de récidive) Protocoles de +en +efficaces et de – en - toxiques. Traitement moins contraignant (voie orale) Traitement adapté à chaque patient (à la carte)