Patient de 37 ans – Bilan d’OMI (1993) Pas d’ATCD Tabac actif 15 PA Anamnèse : RAS hormis OMI apparus en 15 jours Clinique : 70kg / 1,75m PA 128/80 FC 60 OMI isolés Pas de signe extrarénal BU : Protéines 3+ GR 1+

Patient de 37 ans – Bilan d’OMI (1993) Biologie : Créatininémie 72 mmol/l Pu 4,5 g/24h / Hématurie micro Albuminémie 24 g/l Bilan immuno et EPP normaux Echo Rénale : RD = RG = 120 mm, RAS

QUESTION Mesures thérapeutiques immédiates ? IEC Diurétiques / RSS Anticoagulation Corticothérapie Rien

QUESTION Mesures thérapeutiques immédiates ? IEC Diurétiques / RSS Anticoagulation Corticothérapie Rien

QUESTION Une PBR est-elle indispensable ?

PBR No 1

PBR No 1

PBR No 1 IgG C3

QUESTION Votre diagnostic ? GN à dépôts de C3 GNMP GEM Maladie des dépôts denses HSF

QUESTION Votre diagnostic ? GN à dépôts de C3 GNMP GEM Maladie des dépôts denses HSF

Quel bilan devant une GEM ? KDIGO 2012

Diagnostic Anatomopathologique Schématiquement… GEM Diagnostic Anatomopathologique 70% 30% Secondaire « Idiopathique » Les le´sions histologiques des glome´rulone´phrites extramembraneuses e´voluent en fonction du temps et permettent de de´crire trois types histologiques. Dans le stade I, la MBG est normale sur les colorations argentiques. Dans le stade II, la MBG pre´sente des expansions en forme de massue sur son versant externe. Dans le stade III, la MBG est tre`s e´paissie. Les massues se re´unissent pour entourer les de´poˆts et former ainsi des chaı ˆnettes. On peut parfois observer des le´sions surajoute´es de hyalinose segmentaire et focale, de´crites ulte´rieurement. L’e´tude en immunofluorescence est indispensable, en particulier pour le diagnostic de glome´rulone´phrite extramembraneuse de type I, car des petits de´poˆts peuvent eˆtre mal visibles sur la seule microscopie optique. Dans les formes primitives, les de´poˆts fixent constamment le se´rum anti-IgG et dans environ 50 % des cas le se´rum anti-C3. La fixation est toujours granuleuse mais, dans le stade I, elle peut apparaıˆtre pseudoline´aire du fait de la petite taille des de´poˆts.

GEM Secondaires

QUESTION L’anapath du patient oriente-t-elle vers GEM idiopathique ou secondaire ? L’anapath n’oriente jamais entre GEM I et II L’anapath peut parfois orienter, pas chez ce patient Oriente vers GEM I chez ce patient Oriente vers GEM II chez ce patient

QUESTION L’anapath du patient oriente-t-elle vers GEM idiopathique ou secondaire ? L’anapath n’oriente jamais entre GEM I et II L’anapath peut parfois orienter, pas chez ce patient Oriente vers GEM I chez ce patient Oriente vers GEM II chez ce patient

Orientation… GEM idiopathique vs secondaire Histo Standard : Pas d’inflammation glomérulaire dans GEM idiopathique Microscopie électronique : Site des dépôts ! Exclusivement extramb et mb : GEM idiopathique ++ Associé à mésangium et/ou sous-endoth: secondaire ++ Dépôts endothéliaux tubulo-réticulaires: LEAD Immunofluorescence : IgG exclusivement extramb dans GEM idiopathique IgG sur basales tubulaires : Pathologie AI ++ Sous-types d’IgG

Sous-classes d’IgG selon la pathologie Idiopathique + à +++ + +++ Lupus ++ ± Néoplasie 0 à ++ Ohtani et al. NDT 2004; Qu et al, NDT 2012; Debiec & Ronco personal data

QUESTION Quel bilan complémentaire ? RP TDM TAP injecté FOGD + Coloscopie PET TDM Fibro bronchique Ac anti-PLA2R FAN C3, C4 Cryoglobulinémie Sérologie HBV

QUESTION Quel bilan complémentaire ? RP TDM TAP injecté FOGD + Coloscopie PET TDM Fibro bronchique Ac anti-PLA2R FAN C3, C4 Cryoglobulinémie Sérologie HBV

GEM Secondaires Uptodate 2012

Rechercher un Cancer ? Relation de causalité non certaine En général K déjà avancé au Dg de GEM Ne pas faire de recherche extensive de K occulte en l’absence de facteurs d’orientation (histo ou contexte clinique) Si doute, prescription hiérarchisée selon le contexte: Hémoccult, PSA, mammographie, TDM, colo, fibro … Uptodate 2012

Explorations GEM Uptodate

Explorations GEM Ponticelli & Glassock , CJASN 2013

Pour aider à limiter les examens Ronco P.

Le bilan est négatif : GEM Idiopathique

QUESTION Votre attitude thérapeutique ? Diurétiques selon HEC Biologie : Créatininémie 72 mmol/l Pu 4,5 g/24h Albuminémie 24 g/l QUESTION Votre attitude thérapeutique ? Diurétiques selon HEC IEC selon volémie efficace Anticoagulant Corticoides sans autre immunosuppresseur Corticoides + Immunosuppresseur

QUESTION Votre attitude thérapeutique ? Diurétiques selon HEC Biologie : Créatininémie 72 mmol/l Pu 4,5 g/24h Albuminémie 24 g/l QUESTION Votre attitude thérapeutique ? Diurétiques selon HEC IEC selon volémie efficace Anticoagulant Corticoides sans autre immunosuppresseur Corticoides + Immunosuppresseur

Qui traiter ?

Rémission sans traitement… Schieppati A et al., NEJM 1993

La rémission peut prendre du temps Polanco et al., JASN 2010

Anticoagulation

12 mois plus tard (1994) Dégradation progressive fonction rénale +60 mmol/l en 3 mois (140 mmol/l ; Pu 6 g/24h)

QUESTION On rebiopsie ?

Rebiopsier ? Pour chercher autre chose qu’une évolution défavorable « attendue »

QUESTION Quel(s) traitement(s) se discute(nt) ? Idem Corticoïdes seuls Corticoïdes + Endoxan MMF Ciclosporine + corticoïdes Rituximab

QUESTION Quel(s) traitement(s) se discute(nt) ? Idem Corticoïdes seuls Corticoïdes + Endoxan MMF Ciclosporine + corticoïdes Rituximab

Faut-il traiter ?

Traitement initial

Pas Bien (KDIGO 2012)

Protocole Ponticelli Du Buf-Vereijken et al. AJKD 2005

Rituximab Encourageant. Etudes en cours. B/R à LT ? GEMRITUX résultats Mai 2015 Waldman M et al. JASN 2012

A la fin du traitement Ponticelli (1995) Créatininémie 132 mmol/l Pu 2,7 g/j Rebiopsié pour faire le point

& Fibrose interstitielle ++ PBR No 2 : & Fibrose interstitielle ++

V. Bourquin www.nephroblog.org

Stades successifs Colombat M et al. EMC 2008 Les le´sions histologiques des glome´rulone´phrites extramembraneuses e´voluent en fonction du temps et permettent de de´crire trois types histologiques. Dans le stade I, la MBG est normale sur les colorations argentiques. Dans le stade II, la MBG pre´sente des expansions en forme de massue sur son versant externe. Dans le stade III, la MBG est tre`s e´paissie. Les massues se re´unissent pour entourer les de´poˆts et former ainsi des chaı ˆnettes. On peut parfois observer des le´sions surajoute´es de hyalinose segmentaire et focale, de´crites ulte´rieurement. L’e´tude en immunofluorescence est indispensable, en particulier pour le diagnostic de glome´rulone´phrite extramembraneuse de type I, car des petits de´poˆts peuvent eˆtre mal visibles sur la seule microscopie optique. Dans les formes primitives, les de´poˆts fixent constamment le se´rum anti-IgG et dans environ 50 % des cas le se´rum anti-C3. La fixation est toujours granuleuse mais, dans le stade I, elle peut apparaıˆtre pseudoline´aire du fait de la petite taille des de´poˆts. Colombat M et al. EMC 2008

A la fin du traitement Ponticelli (1995) … Puis perdu de vue …. 2002 : HMD

TR en 2008 PBG à J13 devant Stagnation créatininémie 250 Pu 1,85 g/j Ac antiHLA J0 neg Résiduelles tacrolimus 8-12 BKv neg Echo + doppler RAS

PBG

PBG

PBG

PBG

Quel(s) diagnostic(s) possible(s) ? Récidive GEM Randall Glomérulopathie d’allogreffe Toxicité tacrolimus Amylose AL GMSR

Quel(s) diagnostic(s) possible(s) ? Récidive GEM Randall Glomérulopathie d’allogreffe Toxicité tacrolimus Amylose AL GMSR

PBG : Dépôts extramembraneux -> Récidive GEM

Récidive GEM : que dosez-vous en priorité ?

Anti PLA2R

GMSR ??

GMSR ??

Bilan hémato EPP, IEP, dosage pondéral IgA, IgG et IgM normaux Rapport plasmatique et urinaire des chaînes légères κ/ι normal Immunophénotypage sanguin: RAS

Bilan hémato Biopsie Ostéo-Médullaire: richesses cellulaire normale Rares plasmocytes marqués selon un profil polyclonal Dosage plasmatique des sous classes d’IgG: IgG1: 4,92 mg/ml (N: 3,15 – 8,55 mg/ml) IgG2: 2,37 mg/ml (N: 0,64 – 4,95 mg/ml) IgG3: 0,63 mg/ml (N: 0,23 – 1,96 mg/ml) IgG4: 0,0074 mg/ml (N: 0,110 – 1,570 mg/ml) PET SCAN: pas d’hyperfixation suspecte

Clone ou pas clone ? OUI NON

Clone ou pas clone ? OUI car dépôts monotypiques !! NON … mais pas de lien évident avec GEM (rôle pathogène difficile à argumenter) et pas d’indication « hémato » à traiter : choix = IEC

Evolution sous bloqueur du SRAA

Evolution Fonction rénale stable mais majoration du débit de protéinurie à 5g/24h, non néphrotique Nouvelle PBG le 10/11/2009: Pas de rejet GEM persistante, IF idem, avec NTIC chronique d’intensité légère

Des idées ?

Des idées pour aller plus loin ? Présence d’Ac anti-PLA2R plasma Présence de dépôts extramb IgG3 et k Anti-PLA2R = IgG3k ???

IF + Confocal Immunotypage de l’antiPLA2R circulant : IgG3k !

Quel traitement ?

Evolution Anti PLA2R après Rituximab

Bravo Dr Hanoy ! Debiec, Hanoy et al, JASN 2012