Thérapeutiques ciblées en cancérologie Véronique Trillet-Lenoir Service d’Oncologie Médicale, Centre Hospitalier Lyon Sud Hospices Civils de Lyon EA 3738 Université Claude Bernard Lyon I UFR Lyon Sud 54 ème Congrès de la SNFMI Lyon, 8 Décembre 2006

chimiothérapie

CONTRÔLE GENETIQUE DE LA DIVISION CELLULAIRE (1) Oncogènes stimulation de la division cellulaire Anti-oncogènes Inhibition de la division cellulaire on o f La division cellulaire est régulée, positivement et négativement, par l’expression de nombreux gènes. Tout gène pouvant devenir transformant par mutation ou par surexpression est un oncogène

CONTRÔLE GENETIQUE DE LA DIVISION CELLULAIRE (2) f Le CANCER est dû à des ALTERATIONS GENETIQUES qui perturbent l’équilibre entre stimulation et inhibition de la prolifération cellulaire

Thérapeutiques ciblées en cancérologie Les cibles voies de signalisation de la multiplication cellulaire altérées (mutations) dans certains processus tumoraux (altération rarement causale) Les agents médicamenteux anticorps monoclonaux (suffixe - mab) protéines inhibitrices (suffixe - inib)

Thérapeutiques ciblées en cancérologie Les conséquences blocage du signal de prolifération à différents niveaux de sa transduction efficacité ciblée limitation des effets secondaires

Thérapeutiques ciblées en cancérologie Quelques exemples le modèle de la mutation c-kit facteurs de croissance épithéliaux voies de l’angiogénèse

Thérapeutiques ciblées en cancérologie Quelques exemples le modèle de la mutation c-kit facteurs de croissance épithéliaux voies de l’angiogénèse

Thérapeutiques ciblées en cancérologie le modèle de la mutation c-kit GIST : tumeurs stromales gastro-intestinales chimiorésistantes caractérisées par des mutations activatrices (« causales ») de c-kit ou CD 117, PDGF-Rα surexpression de c-kit dans 98 % des cas mutation de c-kit ou de PDGF-Rα 90 % des cas STI 571 (imatinib) inhibe le récepteur c-kit

Mutations activatrices de c-kit dans les GIST NH2 1 SCF 2 3 Mutations régulatrices 4 5 Exon 9 Exon 11 V560G, K558NP sensible à Imatinib Exon 13 K642E sensible à Imatinib D816V, F,Y résistante à Imatinib Mutations de la poche enzymatique COOH

First GIST Patient : After 4-Week Treatment With Imatinib Joensuu et al. New Engl J Med. 2001;344:1052-1056 27 June 2000 4 October 2000 3 March 2000 5 April 2000

Thérapeutiques ciblées en cancérologie Quelques exemples le modèle de la mutation c-kit facteurs de croissance épithéliaux voies de l’angiogénèse

Signalisation cellulaire via les récepteurs à activité tyrosine kinase Extracellulaire Membrane cellulaire Domaine intracellulaire PDGF A/B v sis, CSF1 EGF, TGF, Amphiréguline, HB-EGF, NDF, héréguline FGF1, FGF2, FGF3, (int2), FGF4, (hst), FGF5, FGF8, KGF Insuline IGF1 Hgf C-erbB1 (EGFR) C-erbB2 C-erbB3 C-erbB4 FGF-R1 FGF-R2 FGF-R3 FGF-R4 Insuline récepteur IGF1R HGFR (c met) Hepatocyte Growth factor Fibroblast growth factor Epidermal Platelet-derived Récepteur Ligand Salomon D.S. et al. Epidermal Growth Factor-related peptides and their receptors in human malignancies. Critical Reviews in Oncology/Hematology 1995; 19: 183-232 Adjei A.A. Signal transduction pathway targets for anti-cancer drug discovery. Curr. Pharmaceut. Design. 2000; 6: 361-78 Moghal N. and Sternberg P.W. Mulitple positive and negative regulators of signaling by the Epidermal Growth Factor Receptor. Current Opinion in Cell Biology 1999; 11: 190-196 Gène

Facteurs de croissance épithéliaux et signalisation EGF - TGF - HBEGF Ligands Membrane Phosphorylation Activation Dimérisation Portion extramembranaire Portion cytoplasmique : zone activité catalytique Portion membranaire Prolifération 3 2 Résistance à l’apoptose 1 Raymond E. et al. Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase as a target for anti-cancer therapy. Drugs 2000; 60 (Suppl 1): 15-23 Wells A. Molecules in focus Epidermal Growth Factor Receptor. Int. J. Biochem. Cell Biol. 1999; 31: 637-643 Ciardiello F. and Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the Epidermal Growth Factor Receptor. Clinical Cancer Research. 2001; 7: 2958-70

Mécanismes de ciblage de la transduction du signal Anticorps anti-récepteur Blocage de la transduction du signal Induction de l’apoptose Couplage Ligand-Toxine Petites molécules inhibitrices de l’activité tyrosine kinase du récepteur Ligand Noonberg S.B. and Benz C.C. Tyrosine kinase inhibitors targeted to the epidermal growth factor receptor subfamily. Drugs 2000; 59 (4): 753-767 Bridges A.J. The rationale and strategy used to develop a series of highly potent, irreversible, inhibitors of the epidermal growth factor receptor family of tyrosine kinase. Curr. Med. Chem. 1999; 6 (9): 825-43 Uckun F.M. et al. Cytotoxic activity of epidermal growth factor-genistein against breast cancer cells. Clin. Cancer Res. 1998; 4: 901-12 Ciardiello F. and Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the Epidermal Growth Factor Receptor. Clinical Cancer Research. 2001; 7: 2958-70

Thérapeutiques ciblées en cancérologie facteurs de croissance épithéliaux Thérapeutiques ciblées en cancérologie Cible HER 1 Oncogène c-erb B1 Epidermal growth factor receptor (EGF-R) Ciblage Anticorps monoclonal (cetuximab, Erbitux) Inhibiteur de TK (erlotinib, Tarceva) Cible HER 2

Étude internationale de phase III randomisée, ouverte, comparant la capecitabine seule à l’association capecitabine-lapatinib EGF 100151 Temps jusqu’à progression (TTP), en intention de traiter (ITT) 36,9 vs 19,7 mois p = 0,113 100 80 60 40 20 % de patientes sans progression L’analyse intermédiaire prévue a montré une amélioration du TTP médian cliniquement et statistiquement significative : 8,5 mois avec la combinaison lapatinib + capecitabine versus 4,5 mois avec capecitabine seule. Le taux de réponse objective n’était pas significativement différent entre les deux bras (22,5 contre 14,3 %, p = 0,113). La survie globale était identique entre les deux bras de traitement. Le taux de progression au niveau cérébral était de 4 dans le bras lapatinib + capecitabine contre 11 dans le bras capecitabine seule (p = 0,11). Le lapatinib et la capecitabine ont été bien tolérés ; les baisses de la fraction d’éjection ventriculaire sont rares, asymptomatiques, réversibles. Les données de toxicité cardiaque du lapatinib ont été présentées par E. Perez sur une série rétrospective de 2 812 patientes (abstract 583) ne montrant qu’un taux de 1,3 % de diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche. L’adjonction de lapatinib à la capecitabine a montré une activité clinique significative dans les cancers du sein avancés HER2+ échappant au trastuzumab. lapatinib + capecitabine Capecitabine 10 20 30 40 50 60 Semaines ASCO 2006 - D’après C.E. Geyer et al., abstract non référencé

Thérapeutiques ciblées en cancérologie facteurs de croissance épithéliaux Thérapeutiques ciblées en cancérologie Cible HER 1 Cible HER 2 Oncogène c-erb B2 Ligand inconnu Ciblage Anticorps monoclonal (trastuzumab, Herceptine)

Cancer du sein opéré HER 2 +++ Résultats de l’étude HERA à 2 ans Survie sans récidive Survie globale 100 Trastuzumab 1 an 100 Trastuzumab 1 an Patientes (%) Observation Observation 2,7% 6,3% 50 50 Le bénéfice en survie sans récidive est confirmé avec un gain de 6,3 % en absolu. La différence en survie globale est maintenant significative avec une différence absolue de 2,7 %. Après analyse, en censurant les données pour les patientes ayant bénéficié du trastuzumab après observation, le p est à 0,0051. Mois après randomisation Mois après randomisation 6 12 18 24 30 36 6 12 18 24 30 36 ASCO 2006 - D’après I.E. Smith et al., abstract non référencé

Thérapeutiques ciblées en cancérologie Quelques exemples le modèle de la mutation c-kit facteurs de croissance épithéliaux voies de l’angiogénèse

Angiogenèse tumorale la tumeur produit un signal qui stimule la prolifération des vaisseaux sanguins avoisinants Les tumeurs produisent de nombreux facteurs angiogènes dont le plus important, le Vascular Endothelium Growth Factor (VEGF), joue un rôle majeur dans la régulation endogène de l’angiogenèse. Le VEGF, surexprimé dans la plupart des tumeurs, augmente la perméabilité du système vasculaire tumoral. Si l’expression induite du VEGF fait grossir la tumeur in vivo, son inhibition réduit la progression tumorale.   André T. et al. Angiogenèse tumorale : physiopathologie, valeur pronostique et perspectives thérapeutiques. Rev. Med. Interne 1998; 19: 904-13 Brekken R.A. et al. Vascular endothelial growth factor as a marker of tumor endothelium. Cancer Res. 1998; 58 (9): 1952-9 Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? J. Natl. Cancer Inst. 1990; 82(1): 4-6

Le switch angiogénique INHIBITEURS STIMULI Trombospondine Endostatine Angiostatine Vasostatine Interférons  TIMP IL10, IL12 Platelet factor 4 VEGF +++ FGF PPGF PDEGGF EGF HGF TGF- IGF Angiopoïetin-1 Angiogénine IL8 G-CSF, GM-CSF La néo-angiogenèse physiologique repose sur un équilibre entre les molécules pro- et anti-angiogéniques. La néo-angiogenèse tumorale résulte : de la sécrétion des facteurs angiogéniques par le stroma tumoral, et du recrutement des cellules impliquées. Gasparini G. The rationale and future potential of angiogenesis inhibitors in Neoplasia. Drugs 1999; 58 (1): 17-38 Pluda J.M. Tumor-associated angiogenesis: mechanisms, clinical implications, and therapeutic strategies. Semin. Oncol. 1997; 24(2): 203-18 André T. et al. Angiogenèse tumorale : physiopathologie, valeur pronostique et perspectives thérapeutiques. Rev. Med. Interne 1998; 19: 904-13

Inhibition de la voie VEGF Anticorps anti-VEGF VEGF Anticorps anti-VEGFR2 Oligo antisens Ribozymes Inhibition de la fonction tyrosine kinase de VEGFR2 Récepteurs solubles au VEGF ARNm de VEGFR2 Plusieurs approches de l’inhibition du VEGF sont envisageables, en particulier l’inhibition des récepteurs du VEGF, situés sur l’endothélium vasculaire et spécifiques des cellules endothéliales. Les molécules qui bloquent l’activité des récepteurs au VEGF pourraient ainsi inhiber l’angiogenèse tumorale. Gasparini G. The rationale and future potential of angiogenesis inhibitors in Neoplasia. Drugs 1999; 58 (1): 17-38 Scappaticci F.A. Mechanisms and future directions for angiogenesis-based cancer therapies. J. Clin. Oncol. 2002; 20(18): 3906-27

Avastin® (bevacizumab) Anti-corps monoclonal recombinant anti-VEGF développé à partir de l’anti-VEGF murin mAb A4.6.1 93 % humain, 7 % murin reconnaît tous les isoformes de VEGF, Kd = 8 x 10–10 M demi-vie terminale : 17–21 jours pas de DLT en monothérapie n’induit pas de réponse immunitaire chez l’homme se lie à tous les isoformes de VEGF Bevacizumab est un anti-corps monoclonal anti-VEGF. Pour créer cet anti-corps monoclonal humanisé, on a isolé et cloné un anti-corps de souris hautement spécifique du VEGF (muMAb VEGF ou A.4.6.1). Tous les composants de l’anti-corps murin, excepté les petites portions hautement spécifiques (les régions déterminantes complémentaires) qui se lient aux acides animés du VEGF formant l’épitope antigénique reconnu par l’anticorps ont ensuite été remplacés par les acides aminés de l’immunoglobuline humaine (IgG1)1. Cet anticorps humanisé provoque moins fréquement de réponse immunitaire chez l’homme. Le Bevacizumab se lie à toutes les isoformes biologiquement actives du VEGF (également appelé VEGF-A)2. Le Bevacizumab lié au VEGF empêche la liaison du VEGF à son récepteur sur les cellules endothéliales vasculaires, empêchant ainsi la transmission du signal par le VEGF et inhibant l’angiogénèse tumorale. Le Bevacizumab est le premier véritable agent anti-angiogénique à avoir généré un réel bénéfice clinique pour les patients atteints de cancer, comme l’ont démontré les résultats d’une étude de phase III récente. 1 Presta L, Chen H, O'Connor S, et al. Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. Cancer Res 1997;57:4593–9. 2 Margolin K, Gordon MS, Holmgren E, et al. Phase Ib trial of intravenous recombinant humanized monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor in combination with chemotherapy in patients with advanced cancer: pharmacologic and long-term safety data. J Clin Oncol 2001;19:851–6. Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9

Avastin (bevacizumab) Cancers colo-rectaux métastatiques

Cancers bronchiques non à petites cellule : Survie globale 12 months 24 months 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 PC PCB 43.7% 16.9% 51.9% 22.1% p=0.007 Probability Mediane: 10.2, 12.5 Add Hazard Ratio to slide 0 6 12 18 24 30 36 Months

Avastin en 1ère ligne CSM: Survie sans progression 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Avastin + paclitaxel : 11,4 mois Paclitaxel : 6,11 mois HR=0,51 (0,43–0,62) Log-rank test p < 0,0001 Proportion de survie sans récidive La courbe de Kaplan-Meier démontre l’effet de Avastin plus paclitaxel sur la survie sans progression.1 Une élévation significative de la médiane de progression a été observée chez les patientes traitées par Avastin plus paclitaxel par rapport aux patientes traitées par paclitaxel seul (10,97 mois vs 6,11 mois, respectivement). Le hazard ratio pour la progression était de 0,498 (p<0,001), ce qui correspond à un doublement de la chance de survie sans progression. Miller KD, Wang M, Gralow J, et al. E2100: a randomised phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer. Presented at the 41st Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO); 13–17 May 2005, Orlando, FL, USA. 6,11 10,97 10 20 30 mois 484 évènements reportés Miller KD, et al. ASCO 2005, ECCO 2005, Abst 275

Associations : principes généraux Quelles associations ? mêmes cibles ou mêmes voies de signalisation ligands et récepteurs HER2 ; trastuzumab + lapatinib EGFR : erlotinib + mTOR inhibiteurs voies de signalisation croisées trastuzumab + bevacizumab antiestrogènes + anti-HER2 R Ras Raf MEK ERK