Cancers occultes et maladie veineuse thromboembolique H Lévesque, Rouen

« Lorsque vous êtes indécis sur la nature d’une maladie de l’estomac, que vous hésitez entre une gastrite, un ulcère ou un carcinome, une phlegmatia alba dolens survenant sur une jambe ou un bras vous fera cesser votre indécision, et il vous sera permis de vous prononcer positivement sur l’existence du cancer » Armand trousseau 1801-1867

Cancer et MTE Association fréquente (environ 15% des cancers) Letai A The Oncologist 1999; 4: 443-9 Séries autopsiques 20 % versus 8% (56 % en cas de cancer du pancréas) 11% versus 8,5% (35% en cas de cancer de l’ovaire) Incidence plus élevée, pour les cancers de l’ovaire, du pancréas, du cerveau ou en cas de cancers évolués Seconde cause de décès au cours du cancer Pronostic plus sombre 27

Cancer et MTE : Quels cancers ? Levitan N. Medicine 1999; 78: 285-91 A partir du registre Medicare, 4 cohortes (1988-1990): sujets sans cancer : 8.177.634 sujets sans cancer avec MTE : 46.848 sujets avec cancer : 1.211.944 sujets avec TVP 7238 Incidence de MTE au cours du cancer : 16 à 120/10.000 patients

MTE au cours du cancer : un facteur de mauvais pronostic Levitan N. Medicine 1999; 78: 285-91 Ré-hospitalisations Décès

Recherche d’un cancer occulte en cas de MTE Chez quels patients ? A quel moment par rapport à la MTE ? Quel bilan ?

TVP et cancer : quels patients ou quelles thromboses ? Thromboses idiopathiques (Prandoni P. Haematolgica 1999) Thromboses bilatérales: 15.6 vs 2.1% (A Rance, Lancet 1997. Bura A. J Thromb Haemostasis 2004) Thromboses récidivantes : 7.5 vs 2% (P Prandoni, NEJM 1992) Récidives sous AVK (Hutten BA. J Clin Oncol 2000) Thromboses migratrices Thromboses iliaques suspendues? 28

TVP et cancer : thromboses idiopathiques . (P Prandoni, NEJM 1992; 327 : 1128-33) RR x 4.3 32

TVP et cancer : TVP idiopathiques Aderka 1986 Monreal 1988 Monreal 1991 Prandoni 1992 Ahmed 1996 Bastounis 1996 Monréal 1997 Hettiaeachi 1997 Ackhar 1997 Rajan 1998 Idiopathiques 12 /35 (34,3% 7/21 (33%) 7/31 (23%) 11/145 (7.6%) 3/113 (2.7%) 19/86 (22%) 13/105 (12,4%) 10/155 (6,4%) 13/78 (16,7%) 13/152 (8,6%) Secondaires 2/48 (4,2% 1/73 (1.4%) 5/82 (6%) 2/105 (1.9%) 0/83 (0%) 7/207 (3.4%) 10/569 (1,8%) 3/171 (1.8%) 5/154 (3,2%) 8/112 (7,1%) TVP Prandoni P Haematologica 1999; 84 : 437-45 29

Ronsdorf A. Swiss Med 2003 581 patients 92 cancers connus 485 236 idiopathiques 249 secondaires 5 cancers 2% IC 0.3-3.7 11 cancers 4.7% IC 2-7.3 223 suivis 243 suivis 16 cancers 7.8% IC : 4-11.5 10 cancers 4.35% IC 1.7-7

TVP et cancer : TVP bilatérales (A Rance, Lancet 1997; 350 : 1448-9) Age Sexe (H / F) Atcd TVP FdR TVP Cancer Dg Unilatérale n = 745 59.2 ± 20.1 45% / 55% 30% 65% 2.1% (16) Bilatérale n = 64 67.4 ± 15.9 43% / 57% 33% 64% 15.6% (10) TVP Bura J. J Thromb Hameost 2004; 2 :441-5 103 patients avec TVP bilatérale 36 (25,2)% cancer connu 20/77 (26%) découverte d’un cancer Thrombose idiopathique (40,5 vs 12,5% de TVP II) 30

TVP et cancer : MTE récidivantes (P Prandoni, NEJM 1992; 327 : 1128-33) RR x 9.8 32

TVP et cancer : récidives Prandoni P. Haematologica 1999; 84 : 437-45 Cancer + Cancer - p Récidive MTE 27 (14,3%) 24 (3,8%) < 0,001 Hémorragies mineures 22 (11,6%) 47 (7,4%) > 0,2 majeures 9 (4,8%) 18 (2,8%) > 0,2 Expérience du centre de Padoue entre 1985 et 1997

TVP et cancer : récidive sous AVK Hutten Barbara A. J Clin Oncol 2000, 18 : 3078-83 1303 sujets avec MTE cancer + (n=264) cancer – (n=1039) Age 66 +/- 13 ans 59 +/-17 ans % H 123 (47%) 550 (53%) EP 47 (18%) 193 (19%) Durée AVK 73 +/- 23 j 82 +/- 18 j Récidives : 35 (dont 4 EP), 14 cancer +, 21 cancer – soit 27,1 versus 9 pour 100 patients / année, p = 0,003

TVP et cancer : quels patients ou quelles thromboses ? Thromboses idiopathiques (Prandoni P. Haematolgica 1999) Thromboses bilatérales: 15.6 vs 2.1% (A Rance, Lancet 1997. Bura A. J Thromb Haemostasis 2004) Thromboses récidivantes : 7.5 vs 2% (P Prandoni, NEJM 1992) Récidives sous AVK (Hutten BA. J Clin Oncol 2000) Thromboses migratrices Thromboses iliaques suspendues? 28

Recherche d’un cancer occulte en cas de MTE Chez quels patients ? A quel moment par rapport à la MTE ? Quel bilan ?

MTE et cancer : à quel moment rechercher un cancer ? SorensenHT. NEJM 1998; 338 : 1169-73 Entre 1977 et 1992, cohorte de MTE au sein du registre national danois, croisée avec le registre danois du cancer. 15348 sujets avec TVP et 11305 avec EP 1737 cancers dans groupe TVP nombre attendu 1373 (RR 1,3) 730 cancers dans groupe EP Nombre attendu 556 (RR 1,3) Risque accru au moment du diagnostic et dans les 6 premiers de suivi

MTE et cancer : à quel moment rechercher un cancer ? Baron JA. Lancet 1998; 351: 1077-80 Cancer / MTE RR p Patients 2509/61998 4,4 < 65 ans 743/27962 2,7 >65 ans 1766/34036 3,9 < 0,0001 Hommes 1356/31493 4,2 Femmes 1153/31500 4,7 0,02 Post-opératoire 433/10672 4,8 Non liée chirurgie 2076/51356 4,3 0,049 Dans l’année de la MTE

MTE et cancer : à quel moment rechercher un cancer ? White RH Arch Intern Med 2005; 165: 1782-7 Incidence de MTE dans l’année précédant le diagnostic d’un cancer : 596/528.693 patients (0,11%) nombre attendu 443 attendus (RR 1,3) RR 2,3 en cas de cancer d’emblée métastasé Risque significativement accru dans les 4 mois avant le diagnostic Cancer dont RR > 1 : cancers rein, ovaire, pancréas, estomac, poumon, LNH, leucémies myéloïdes.

Recherche d’un cancer occulte en cas de MTE Chez quels patients ? A quel moment par rapport à la MTE ? Quel bilan ?

MTE et cancer : Quel bilan ? Cornuz J. Ann Intern Med 1998; 125: 785-93 142 MTE consécutives dont 136 hospitalisées Cancer + - découvert à l’hôpital n = 16 (12%) n = 120 Anormal Anamnèse 88% 13% Examen physique 56% 7% Biologie usuelle 88% 37% Rx Pulmonaire 38% 2% 1+2+3+4 100% 50

MTE et cancer : Quel bilan ? Echographie abdominale ? 148 EchoG 119F, 69H 68,2 ans N Cailleux. J Mal Vasc 1997; 22 : 322-5 5,4% 140 Normales 2 Anévrysmes Aorte 1 Léiomyosarcome VCI 3 Méta hépatiques 1 K Voies biliaires 1 K Vessie Idiopathique: 58 Proximale ± distale: 6 Surale: 2 EP: 3 Droite: 6 51

MTE et cancer : Quel bilan ? Piccioli A. J Thromb Haemost 2004; 2 : 884-9 1020 MTE 339 idiopathiques 138 exclus Antécédents TVP Cancer connu Ou de diagnostic clinique > 25 ans Sreening + Screening – n = 99 n = 102 Echographie 99 15 TDM (T+A+P) 90 5 Gastroscopie 82 2 Coloscopie 79 5 M Tumoraux (ACE,125) 99 20 Hemocult 99 11 Examen Gynéco 45 14 Mammographie 38 0 PSA 54 9 Echographie Prostate 54 9

MTE et cancer : Quel bilan ? Piccioli A for the SOMIT study. J Thromb Haemost 2004; 2 : 884-9 Groupes avec n = 99 n = 102 recherche de cancer + - Cancer histologie + 13(13,1%) Cancer à 1 an 1 10 (9,8%) Cancer T1 ou T2 9/14 2/10 Délai diagnostic 1 mois 11,6 mois p = 0,001 Décès 2 ans 2 (2%) 4 (3,9%) Echographie abdomino-pelvienne + 5/14 Scanner thoraco-abdomino-pelvien + 10/14

Subsequent diagnosis Of Malignancy in patient presenting with Idiopathic venous Thromboembolism (SOMIT). Di Nisio M. J Thromb Haemost 2005 Tester 19 stratégies d’associations d’examens complémentaires associant imagerie, endoscopie, biologie, marqueurs tumoraux Coût en € allant de 1 à 6 Définir une différence en terme d’année de vie gagnée Approche coût efficacité TDM thoraco-abdominal+ mammographie + cytologie urinaire = 12 patients avec cancer sur 14 = 1 faux positif Coût : 2.8

MTE et cancer : Quel bilan ? Thromboses non idiopathiques Examen clinique complet Examen gynécologique TR+PSA après 50 ans NFS, tests hépatiques, bandelette urinaire Hémocult Rx Pulmonaire Echographie abdominale: seulement si doute Autres: fonction de l’orientation clinique Thromboses idiopathiques Idem Discuter : TDM thoraco-abdomo-pelvien ou TDM +/- Mammographie + cytologie urinaire Autres examens : inutiles sans orientation clinique 52

Implications cliniques La recherche d’un cancer occulte en cas de MTE devrait permettre un diagnostic plus précoce du cancer, mais il s’agit souvent de cancers souvent évolués Le traitement de la MTE pourrait en être modifié

Traitement de la MTE au cours du cancer Traitement de la MTE a priori identique, mais… Risque hémorragique accru Risque accru de récidive de MTE Problème spécifique - Interférences entre le traitement de la MTE et le dg de cancer - Interférences entre traitement du cancer et celui MTE - problème hormonothérapie – cancer - MTE - Thromboses des voies d’abord

cancer + (n=264) cancer – (n=1039) Age 66 +/- 13 ans 59 +/-17 ans Hutten Barbara A. J Clin Oncol 2000 : risque accru de récidives et de complications hémorragiques 1303 sujets avec MTE cancer + (n=264) cancer – (n=1039) Age 66 +/- 13 ans 59 +/-17 ans % H 123 (47%) 550 (53%) EP 47 (18%) 193 (19%) Durée AVK 73 +/- 23 j 82 +/- 18 j % de temps en zone thérapeutique (2-3) infra ou supra- thérapeutique

Récidives : 35 (dont 4 EP), 14 cancer +, 21 cancer – Hutten Barbara A. J Clin Oncol 2000; 18 : 3078-83 Récidives : 35 (dont 4 EP), 14 cancer +, 21 cancer – soit 27,1 versus 9 pour 100 patients / année, p = 0,003 Hémorragies majeures : 12 (7 en cas de cancer associé) soit 13,3 versus 2,1 pour 100 patients / année, p = 0,002

MTE et cancer : HBPM > AVK Lee AYY. NEJM 2003; 349: 146-53 TVP ou EP ou TVP + EP Daltéparine Daltéparine 200 ui/kg 1 mois 200 ui/kg 5-7j 150 ui/ 5 mois warfarine N 336 336 Récidives 27 53* Probabilité Récidive 6 m 9% 17% Hémorragies 14% 19% Hem Majeures 4% 6% Mortalité 39% 41%

Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease VIIeme ACCP consensus conference on antithrombotic therapy Chest 2004 ; 126 : 401s-28s Durée de traitement d’une TVP : 1er épisode avec facteur transitoire AVK maximum 3 mois 1A recommandation pour TVP distales symptomatiques ou TVP proximale 1er épisode TVP idiopathique AVK pour 6 à 12 mois 1A discuter un traitement prolongé 2A TVP et cancer HBPM pour les 3 à 6 premiers mois 1A discuter traitement prolongé si cancer évolutif 1C

Do Heparins do more than just treat thrombosis ? the influence of heparins on cancer spread. RJK Hettiarachchi. Thromb Haemost 1999; 82 : 947-52

MTE et cancer : HBPM > AVK Lee AYY. NEJM 2003; 349: 146-53 TVP ou EP ou TVP + EP Daltéparine Daltéparine 200 ui/kg 1 mois 200 ui/kg 5-7j 150 ui/ 5 mois warfarine N 336 336 Récidives 27 53* Probabilité Récidive 6 m 9% 17% Hémorragies 14% 19% Hem Majeures 4% 6% Mortalité 39% 41%

HBPM et évolution du cancer : Lee AY J Clin Oncol 2005; 23 : 2119-20 602 malades randomisés 356 décès à 12 mois Patients sans métastase initiale : 20 % décès à 1 an sous HBPM versus 36% (p=0,03) Patients avec métastases 72% décès à 1 an sous HBPm versus 69% (p=0,46) HBPM pourrait améliorer le pronostic chez des patients avec cancer et MTE, sans métastase.

Conclusion : Le patient souffrant d’un cancer a un risque accru de MTE. 2. La présence d’une MTE au cours d’une affection maligne témoigne souvent d’une forme avancée ou d’un pronostic médiocre 3. Un cancer occulte doit être systématiquement évoqué, à fortiori en cas de MTE idiopathique, récidivante, notamment sous AVK ou d’emblée bilatérale. 4. Outre un examen clinique complet, la meilleur approche médico-économique en cas de TVP idiopathique est la réalisation d’un TDM thoraco-abdominal avec cytologie urinaire et une mammographie. 5. Un traitement prolongé par HBPM a une place dans l’arsenal thérapeutique de la MTE associée à un cancer évolutif