Nouveautés thérapeutiques dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) Laurent PEYRIN-BIROULET et Marc-André BIGARD (Nancy) Congrès National de la SNFMI 16 juin 2006

Nouveautés thérapeutiques des MICI OBJECTIFS PEDAGOGIQUES 53ème Congrès National de la Société Nationale Française de la Médecine Interne Nancy, 14 - 17 juin 2006 Nouveautés thérapeutiques des MICI Dr L. Peyrin-Biroulet, M.A. Bigard (Nancy) OBJECTIFS PEDAGOGIQUES Comment prescrire un anti-TNF dans les MICI ? Quel anti-TNF choisir en 2006 dans la maladie de Crohn Quel est le rapport bénéfice/risques pour les anti-TNF dans les MICI ?

Nouveautés thérapeutiques des MICI OBJECTIFS PEDAGOGIQUES Comment prescrire un anti-TNF dans les MICI ? Quel anti-TNF choisir en 2006 dans la maladie de Crohn Quel est le rapport bénéfice/risques pour les anti-TNF dans les MICI ?

L’infliximab (Rémicade®) et la révolution des biothérapies… < 1999 5-ASA, corticoïdes, azathioprine, méthotrexate

L’infliximab (Rémicade®) et la révolution des biothérapies… < 1999 5-ASA, corticoïdes, azathioprine, méthotrexate Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement d’induction (S0, 2 et 6) puis perfusions à la demande 1999 Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement d’induction (S0, 2 et 6) puis traitement d’entretien (perfusions toutes les 8 semaines) 2003 2006 Rectocolite Hémorragique (RCH) active, modérée à sévère réfractaire (AMM européenne du 28 février 2006)

L’infliximab (Rémicade®) et la révolution des biothérapies… < 1999 5-ASA, corticoïdes, azathioprine, méthotrexate Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement d’induction (S0, 2 et 6) puis perfusions à la demande 1999 Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement d’induction (S0, 2 et 6) puis traitement d’entretien (perfusions toutes les 8 semaines) 2003 2006 Rectocolite Hémorragique (RCH) active, modérée à sévère réfractaire (AMM européenne du 28 février 2006) Autres anti-TNF : adalimumab, certolizumab (Natalizumab, visilizumab…) ?

Anti-TNF Autres biothérapies Infliximab Adalimumab Certolizumab Natalizumab Visilizumab RCH Crohn

Anti-TNF Infliximab Adalimumab Certolizumab RCH Crohn

3 anti-TNF sont efficaces dans la maladie de Crohn Ac monoclonal chimérique Infliximab mAb Ac monoclonal humain Adalimumab mAb Fragment Fab’ humanisé VL VH PEG Ck CH1 PEG Fc IgG1 Certolizumab (CDP870) Fab’ Rémicade® Isotype IgG1 75% humain Humira® Isotype IgG1 100% humain Cimzia® Isotype IgG4 95% humain

Caractéristiques des anti-TNF Modes d’action Mode d’administration Demi-vie (jours) Intervalle entre les injections (semaines) Neutralisation du TNF Apoptose Autres* Infliximab + CD40/ CD40L *, ADCC, CDC ** i.v. 8- 9.5 8 Adalimumab ADCC, sc 12-14 2 Certolizumab No (?) No 14 4 * Blocage de la voie CD40/CD40L impliquée dans l’inflammation et l’immunité innée ** Antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC) and complement dependent cytotoxicity (CDC)

Anti-TNF et maladie de Crohn: 11 larges essais randomisés contrôlés ! Nom de l’essai Référence But principal Infliximab Targan et al. NEJM 1997 Induction (MC luminale) Rutgeerts et al. Gastroenterology 1999 Maintien (MC luminale) ACCENT I Hanauer et al. Lancet 2002 Present et al. NEJM 1999 Induction (MC fistulisante) ACCENT II Sands et al. NEJM 2004 Maintien (MC fistulisante) Adalimumab CLASSIC I Gastroenterology 2006 Induction CLASSIC II Sandborn et al. UEGW 2005 Maintien CHARM Colombel et al. DDW 2006 Certolizumab Schreiber et al. Gastroenterology 2005 Precise 1 Sandborn et al. DDW 2006 Induction et maintien Precise 2

Nouveautés dans la maladie de Crohn: Adalimumab et certolizumab Nom de l’essai Référence But principal Infliximab Targan et al. NEJM 1997 Induction (MC luminale) Rutgeerts et al. Gastroenterology 1999 Maintien (MC luminale) ACCENT I Hanauer et al. Lancet 2002 Present et al. NEJM 1999 Induction (MC fistulisante) ACCENT II Sands et al. NEJM 2004 Maintien (MC fistulisante) Adalimumab CLASSIC I Gastroenterology 2006 Induction CLASSIC II Sandborn et al. UEGW 2005 Maintien CHARM Colombel et al. DDW 2006 Certolizumab Schreiber et al. Gastroenterology 2005 Precise 1 Sandborn et al. DDW 2006 Induction et maintien Precise 2

Quels objectifs thérapeutiques dans les MICI ? Mise en rémission de la maladie (induction) Maintien de la rémission Sevrage en corticoïdes Cicatrisation muqueuse endoscopique Amélioration de la qualité de vie Réduction du recours à la chirurgie et du taux d’hospitalisations Rapport bénéfices > risques

Peut-on comparer ces 3 anti-TNF dans la maladie de Crohn ? Induction (mise en rémission) Essai randomisé contre placebo Objectif :4 ou 12 semaines Randomisation 1:1:1:1 (3 doses pour l’anti-TNF) Réponse ( 70 ou 100 points du CDAI) Rémission (CDAI < 150) Maintien de la rémission Essai ouvert puis randomisation des répondeurs contre placebo Objectif:6 ou 12 mois Réponse ( 70 ou 100 points du CDAI) Rémission (CDAI < 150) Targan, CLASSIC I, Schreiber ACCENT I, CHARM, PRECISE 2

Peut-on comparer ces 3 anti-TNF dans la maladie de Crohn ? Induction (mise en rémission) Essai randomisé contre placebo Objectif :4 ou 12 semaines Randomisation 1:1:1:1 (3 doses pour l’anti-TNF) Réponse ( 70 ou 100 points du CDAI) Rémission (CDAI < 150) Maintien de la rémission Essai ouvert puis randomisation des répondeurs contre placebo Objectif:6 ou 12 mois Réponse ( 70 ou 100 points du CDAI) Rémission (CDAI < 150) Targan, CLASSIC I, Schreiber ACCENT I, CHARM, PRECISE 2

Mise en rémission à 1 mois avec les anti-TNF Placebo 100 90 400 mg p=0.019 5 mg/kg p<0.001 160/80 mg p=0.05 100 mg p=0.014 200 mg p=0.0031 80 70 60 48 Patients en Rémission (%) 50 40 36 30 25 25 23 24 21 22 18 20 12 5 mg/ kg 10 mg/ kg 20 mg/ kg 8 100 mg 200 mg 400 mg 40/ 20 mg 80/ 40 mg 160/ 80 mg 10 4 N=25 N=27 N=28 N=28 N=73 N=74 N=72 N=72 N=74 N=72 N=70 N=74 Infliximab Certolizumab Adalimumab Targan et al. N Engl J Med 1997 Hanauer et al. Gastroenterology 2006 (CLASSIC I) Schreiber et al. Gastroenterology 2005

Mise en rémission à 1 mois avec les anti-TNF Placebo 100 90 400 mg p=0.019 5 mg/kg p<0.001 160/80 mg p=0.05 100 mg p=0.014 200 mg p=0.0031 80 70 60 48 Patients en Rémission (%) 50 18-35% 40 36 30 25 25 23 24 21 22 18 20 12 5 mg/ kg 10 mg/ kg 20 mg/ kg 8 100 mg 200 mg 400 mg 40/ 20 mg 80/ 40 mg 160/ 80 mg 10 4 N=25 N=27 N=28 N=28 N=73 N=74 N=72 N=72 N=74 N=72 N=70 N=74 Infliximab Certolizumab Adalimumab Targan et al. N Engl J Med 1997 Hanauer et al. Gastroenterology 2006 (CLASSIC I) Schreiber et al. Gastroenterology 2005

Peut-on comparer ces 3 anti-TNF dans la maladie de Crohn ? Induction (mise en rémission) Essai randomisé contre placebo Objectif :4 ou 12 semaines Randomisation 1:1:1:1 (3 doses pour l’anti-TNF) Réponse ( 70 ou 100 points du CDAI) Rémission (CDAI < 150) Maintien de la rémission Essai ouvert puis randomisation des répondeurs contre placebo Objectif:6 ou 12 mois Réponse ( 70 ou 100 points du CDAI) Rémission (CDAI < 150) Targan, CLASSIC I, Schreiber ACCENT I, CHARM, PRECISE 2

Maintien de la rémission à 1 mois avec les anti-TNF Precise 2 (certolizumab) ACCENT I (infliximab) 80% 64,1% 80% 58,5% 47,9% 60% 60% 39,0% 30,7% 40% 40% 22,8% 20% 20% 0% 0% Réponse à S2 Rémission à S30 Tx rémission global à S30 Réponse à S6 Rémission à S26 Tx rémission global à S26 CHARM (adalimumab) * Tx rémission global = Tx rémission chez les répondeurs x Tx réponse initial * Résultats pour 40 mg tous les 15 j 80% 58,0% 60% 40,0% 40% 23,2% 20% 0% Réponse à S4 Rémission à S26 Tx rémission global à S26 Anti-TNF Peyrin-Biroulet L, Sandborn WJ, Colombel JF. UEGW 2006 (soumis)

Anti-TNF Infliximab Adalimumab Certolizumab RCH Crohn

Infliximab et RCH: ACT 1 / ACT2

Malades inclus dans les essais ACT 1 et 2 364 malades dans chaque étude (ACT1 et ACT2) Malades avec RCH active : Mayo score de 6 à 12 points Sous-score endoscopique ≥2 Malgré un traitement par, ou un échec à, ou une intolérance à: ACT1: Corticoïdes ou azathioprine/6-MP ACT2: Corticoïdes ou azathioprine/6-MP, ou aminosalicylés 364 patients with active colitis were enrolled at 55 sites. The inclusion criteria included: 1. Evidence of moderate to severe disease, indicated by a Mayo score of 6 to 12 points, with an endoscopic subscore of at least 2. The Mayo score is an assessment of ulcerative colitis activity, the total Mayo score ranging from 0 to 12 points, higher scores indicating more severe disease. The Mayo score is a composite of four measurements including stool frequency, rectal bleeding, findings of flexible proctosigmoidoscopy, and physician's global assessment . (Schroeder KW et al. N Engl J Med 1987;317:1625-9) 2. AND either concurrent treatment with corticosteroids, azathioprine, 6-MP, or aminosalicylates OR failure to tolerate or respond to at least one of the aforementioned therapies. The difference between the patient population of ACT 1 and ACT 2 lies in the broader patient base in ACT 2, as it allowed for the inclusion of patients who were also being treated with aminosalicylates or had failed to respond or tolerate such treatment. Rutgeerts P et al. N Engl J Med 2005

Essai ACT 1 : Schéma de l’essai Randomisation des malades (n=364) (RCH modérée à sévère) Placebo (n=121) 5 mg/kg Infliximab (n=121) 10 mg/kg Infliximab (n=122) Visites • • • Sem. 0 Sem. 2 Sem. 6 Critère principal (Réponse clinique à S8) Sem. 8 Sem. 14 • • • Sem. 22 Critères secondaires majeurs • • • Sem. 30 Sem. 38 • • • Sem. 46 • Perfusions Evaluation finale Sem. 54

Rémission Clinique à S8, S30 et S54 ACT 1 Rémission Clinique à S8, S30 et S54 100 Placebo Infliximab 5 mg/kg (n=121) 80 Infliximab 10 mg/kg (n=122) 60 39* % Patients en rémission 32† 37* 34‡ clinique 35‡ 34‡ 40 20 Week 8 Week 30 Week 54 Rémission Clinique *P < 0.001; †P = 0.002; ‡P < 0.001 vs placebo

Rémission clinique sans corticostéroïdes à S54 ACT 1 Rémission clinique sans corticostéroïdes à S54 50 Placebo 45 40 Infliximab 35 P = 0.022 30 25 21 % Patients 20 15 8,9 10 5 Semaine 54 (Sujets sous corticoïdes à l’entrée dans l’étude, n=222)

Cicatrisation endoscopique à S8, S30 et S54 ACT 1 Cicatrisation endoscopique à S8, S30 et S54 100 Placebo Infliximab 5 mg/kg (n=121) 80 Infliximab 10 mg/kg (n=122) 62* 59* 60 50* 49* % Patients 47* 46* 40 20 S 8 S 30 S 54 * P < 0.001 vs placebo

Amélioration de la qualité de vie : ACT 1 Amélioration de la qualité de vie : Evolution du score IBDQ jusqu’à la semaine 54 *P < 0.001 50 45 Placebo 40 36* Combined Infliximab 35 Modification médiane vs valeur à l’inclusion 30 27* 23* 25 20 16 15 10 5 S 8 S 30 S 54

Réduction du nombre d’hospitalisations ACT 1 & 2 Réduction du nombre d’hospitalisations

Rapport bénéfices/risques des anti-TNF dans les MICI En dehors du risque infectieux (3-4 % d’infections sévères) et du risque de tuberculose qui est à présent bien « maîtrisé », le risque de lymphomes doit faire l’objet d’une attention particulière: 6 cas de lymphome T hépato-splénique chez des jeunes patients avec une maladie de Crohn (âge:12-31 ans); tous recevaient également un traitement par azathioprine ou 6-mercaptopurine Pronostic effroyable: 5/6 décès 120 cas reportés dans la littérature mais aucun cas chez les sujets avec PR, SPA, psoriasis, RCH Centocor on file.

Autres biothérapies Natalizumab Visilizumab

Natalizumab (TysabriTM): anticorps monoclonal humanisé dirigé contre les intégrines 4 (molécule d’adhésion) Fraction constante IgG4 humaine Fraction variable 5% murine IgG4 was selected due to its inability to fix complement

ENACT-1 et -2: Schémas des essais MC en poussée (CDAI ≥220, ≤450) 4:1 Natalizumab 300 mg : Placebo Répondeurs avec MC modérément active (≥70 pt  & CDAI <220, ≥150) Ou en rémission (<150) Semaine: -1 0R 2 4 6 8 10 ENACT-1 1:1 Natalizumab 300 mg : Placebo Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study Eligible patients were re-randomized 1:1 to either natalizumab (300 mg, n=168) or placebo (n=171) and received up to 6 monthly infusions in addition to the 3 monthly infusions during ENACT-1 (ENACT-2 continued through 12 monthly infusions in addition to the 3 monthly infusions during ENACT-1) Phase de traitement (3 mois) W10 Mois 15 3R 4 14 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Perfusion R Randomisation ENACT-2 Phase de traitement (12 mois) Sandborn WJ et al. NEJM 2005

ENACT-2: Maintien de la rémission clinique 100 p=0.217 p<0.05 p<0.001 80 60 44% Malades avec maintien de la rémission (%) 39% 40 26% 15% 20 Natalizumab 300mg (n=130) Critère secondaire Placebo (n=120) 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15  Début ENACT-2 Temps (mois) Sandborn WJ et al. NEJM 2005

Le natalizumab en traitement d’attaque de la maladie de Crohn en cas de PCR élevée : essai ENCORE 509 maladies de Crohn (MC) actives (CDAI : 220 - 450) avec PCR > 2,87 mg/l Randomisation natalizumab [300 mg à S0, S4, S8] versus placebo Efficacité: Taux de réponse (baisse du CDAI d’au moins 70 points) 80 * * * 56 % 60 % * 60 51 % 48 % Après l’étude ENACT-1 (1) [plus de 900 patients inclus], où le natalizumab (Nat) n’a pas fait la preuve de son efficacité dans le traitement de la maladie de Crohn (MC) en poussée (taux de réponse : Nat 56 % versus 49 % placebo ; NS – plus fort effet placebo observé dans les essais contrôlés sur la MC active !), un autre essai dans la MC a été réalisé, restreint aux MC actives avec PCR élevée. Le critère principal – taux de rémission à S8 et S12 – était plus fréquemment observé dans le groupe Nat (48 % versus 32 %). 1. Sandborn WJ et al. N Engl J Med 2005;353:1912-25. 44 % 40 % 37 % 40 33 % Natalizumab Placebo 20 S4 S8 S12 S8 et S12 *p < 0,001 Targan SR et al. DDW 2006

Réévaluation du risque de LEMP induit par le natalizumab Natalizumab (Nat) :3 cas sur 3 523 cas de leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP), dont 2 fatals, observés sous Nat (2SEP, 1 MC) ont conduit à l’arrêt du développement de la molécule But recherche systématique de nouveaux cas de LEMP chez tous les patients traités à ce jour (+ de 7 000) examen neurologique, IRM, PL avec recherche virus JC validation par un comité d’experts 3 826 patients examinés, 396 PL Aucun nouveau cas identifié  Conclusion: En l’absence de nouveau cas identifié, risque de LEMP sous Nat estimé à 1/1 000 (1/1 000 000 dans la population générale) Trois cas de LEMP sous natalizumab (Nat) ont conduit à l’arrêt du développement de la molécule. Tous les malades ayant été traités ont été rappelés. Il leur a été proposé un examen neurologique, une IRM et une PL (que seuls 396 ont acceptée) à la recherche de l’agent de la LEMP, le virus JC. Aucun nouveau cas n’a été identifié. Le risque de LEMP sous Nat est donc estimé à 1/1 000 (contre 1/1 000 000 dans la population générale !). L’objectif est, bien entendu, la reprise de développement du Nat, en premier lieu dans la SEP. Sandborn W J. DDW 2006

Le visilizumab en traitement d’attaque de la maladie de Crohn : essai de phase 1 Le visilizumab (Vis) [Ac anti-CD3] a démontré une efficacité et une tolérance acceptables dans la poussée sévère de RCH (5-10-15 mg/kg à J1-J2) But tolérance et efficacité du Vis (10 mg/kg à J1 et J2) dans la maladie de Crohn (MC) 14 MC luminales sévères (médiane CDAI : 400), dont 13 avaient déjà reçu de l’infliximab avec PCR élevée et signes d’activité endoscopique Efficacité Tolérance : acceptable Syndrome de relargage cytokinique « cytokine releasing syndrome » de J1 à J3 pas d’infection sévère 1 7 14 29 44 59 89 200 400 600 CDAI Suivi du patient en jours après l’inclusion Le visilizumab (Vis) [Ac anti-CD3] a démontré une bonne efficacité en phase 1 dans la poussée sévère de RCH (colite aiguë grave) au prix d’une tolérance acceptable marquée surtout par la survenue d’un orage cytokinique (cytokine releasing syndrome) dans les jours suivant l’injection. Il s’agit ici d’une phase 1 dans la maladie de Crohn (MC), destinée à évaluer surtout la tolérance du Vis (deux injections de 10 µg/kg à J1 et J2). Les 14 MC incluses étaient toutes très actives (CDAI médian 400), réfractaires aux autres traitements : 13 déjà traitées par infliximab et 10 par AZA), présentant une activité biologique (PCR élevée) et endoscopique. La tolérance du traitement était comparable à celle observée dans la RCH, jugée acceptable : pas d’infection systémique grave ni d’infection opportuniste au cours des 89 jours de suivi. En termes d’efficacité, qui n’était pas l’objectif primaire de cette phase 1, il était observé 2 rémissions à J14 (CDAI < 150) et 8 réponses (baisse du CDAI d’au moins 100 points). Cette réponse se maintenait jusqu’à J89. jours Hommes D et al. DDW 2006

CONCLUSION : anti-TNF et MICI L’infliximab (Rémicade®) est efficace pour la mise et le maintien en rémission des formes modérées à sévères réfractaires et/ou corticodépendantes de maladie de Crohn et de RCH (Cf AMM)

Quel est le “meilleur” anti-TNF dans la maladie de Crohn ? Efficacité proche pour la mise en rémission et son maintien Mode d’administration (i.v. versus ss-cut.), immunogénicité, coût, tolérance à prendre en compte Seul l’infliximab (Rémicade®) a une AMM dans les MICI Infliximab (Rémicade®) Adalimumab (Humira®) Certolizumab (Cimzia®)

CONCLUSION : pistes thérapeutiques dans les MICI Natalizumab: efficacité prouvée, innocuité à démontrer Visilizumab: tolérance à long terme (lymphomes à EBV ?) et efficacité à confirmer dans des essais de phase III Probiotiques: utiles dans la « pochite » réfractaire (et dans la récidive post-opératoire ?) Charbon adsorbant sphérique par voie orale et maladie de Crohn ano-périnéale fistulisante : essai contrôlé randomisé prometteur Le curcuma pourrait être une solution d’avenir dans le traitement d’entretien de la RCH…