Vaccination anti-VHB: Avantages et risques potentiels Lobby or not lobby ? Stanislas Pol, MD, PhD Unité d’Hépatologie, Université Paris Descartes & Inserm U-567 Hôpital Cochin, Paris, France

Bénéfices associés à la vaccination Réduction du taux d’infection chronique 14.6% 15 avant vaccination 13 après vaccination 12.0% 11 9.8% 8.8% 9 HBsAg (%) 6.2% 7 5.2% 5.4% 5 3 2.0% 1.4% 0.7% 0.9% 0.8% 0.5% 1 0% Alaska Thaïlande Indonésie Shangaï Taiwan Gambie Chine

Bénéfices associés à la vaccination Évolution aux US de l’incidence des hépatites B aiguës entre 1990 et 2006 La vaccination contre l’hépatite B a été mise en place aux Etats-Unis en 1982, ciblant le groupes à risque dans un premier temps, puis les nourrissons à partir de 1991. La couverture vaccinale des enfants âgés de 19 à 35 mois a augmenté très rapidement avec des taux de plus de 80 % dès 1996 pour atteindre 92,4 % en 2004. Acute Hepatitis B - Overall Incidence In 2006, a total of 4,713 acute, symptomatic cases of hepatitis B were reported nationwide. The overall incidence (1.6 cases per 100,000 population) was the lowest ever recorded and represents a decline of 81% since 1990 (Tables 2 and 6; Figure 9). After asymptomatic infection and underreporting were taken into account, an estimated 46,000 new infections occurred in 2006 (8). Rates by Age Hepatitis B rates varied by age, with the highest rate in 2006 (3.1 cases per 100,000 population) reported among persons aged 25-44 years and the lowest (0.02 cases per 100,000 population) reported among persons aged <15 years. Rates declined in all age groups. Since 1990, the greatest percentage declines have occurred among persons aged <15 years (98%) and those aged 15-24 years (93%). Although not as large as the declines in the younger age groups, substantial decreases also have occurred among older persons; the rates observed for persons aged 25--44 years and >45 years have decreased 78% and 61%, respectively (Figure 12). The decline in hepatitis B incidence began in the mid-1980s and has coincided with the stepwise implementation of the national vaccination strategy to eliminate HBV transmission. The 2006 rate of 1.6 cases per 100,000 population was the lowest recorded since surveillance began in 1966 and represents an estimated decline of >80% since the national strategy was implemented in 1991. The greatest declines have occurred among the cohort of children to whom the recommendations for routine infant and adolescent vaccination have applied. During 1990--2006, incidence among children aged <15 years declined 98%, from 1.2 cases per 100,000 population to 0.02 cases per 100,000 population. This decline correlates with high vaccine coverage rates among young children, with the most recent data indicating that coverage among children aged 19-35 months is >93% (12). Although incidence also has declined among persons aged 25-44 years, rates in this age group, particularly among males, still remained substantially higher than in any other age group. Vaccination chez les nourrissons à partir de 1991 . Couverture vaccinale des enfants âgés de 19 à 35 mois : plus de 80 % dès 1996 à 92,4 % en 2004. Annemarie Wasley & al : Surveillance for Acute Viral Hepatitis - United States, 2006 : March 21, 2008 / 57(SS02);1-24

Bénéfices associés à la vaccination Réduction du taux de carcinome hépatocellulaire (CHC) chez les enfants de 6-14 ans Incidence CHC Mortalité liée au CHC Incidence tumeurs cérébrales 1.6 1.4 1.2 1 Taux pour 100,000 0.8 0.6 0.4 0.2 < 1985- 1987- 1989- 1991- 1993- 1984 1986 1988 1990 1992 1994 Chang et al. N Engl J Med 1997; 336: 1855-9

Bénéfiques supposés associés à la vaccination (InVS) Chez les enfants vaccinés entre 1994 et 1997, ont été évitées: environ 20 000 infections 8000 hépatites aiguës 800 infections chroniques 40 hépatites fulminantes Grâce à la couverture vaccinale élevée obtenue chez les adolescents à cette époque (76% à 11 ans, 65% chez les adolescents plus âgés)… 5

Risques associés à la vaccination Risque relatif (odd ratio [OR]) de neuropathie démyélinisante associé à la vaccination anti-VHB OR = 3.1 [1.5-6.3] 163 cas/1604 témoins Hernán et al. OR = 0,9 [0,6-1,5] < 1 an : 0,8 [0,4-1,8] 1-5 ans : 1,6 [0,8-3,0] > 5 ans : 0,6 [0,2-1,4] 440 cas/950 témoins De Stefano et al. OR = 0,9 [0,5-1,6] < 2 ans : OR = 0,7 [0,3-1,8] 192 cas/645 témoins Ascherio et al. > 2 mois : OR = 1,4 [0,8-2,4], ≤ 12 mois : OR = 1,6 [0,6-3,9], 520 cas/2505 témoins Abenhaim et al. 0-2 mois OR = 1,8 [0,7-4,6] 2-12 mois OR = 0,9 [0,4-2,0] 402 cas/722 témoins Touzé et al. <2 mois : OR = 1,7 [0,8-3,7] 121 cas/121 témoins

Risques associés à la vaccination Risque relatif (odd ratio [OR]) de neuropathie démyélinisante associé à la vaccination anti-VHB RR = 0,71 [0,4-1,26] 643 patients Etude cas cross-over Confavreux et al 9 cas /288657 enfants versus 5 cas/289651 enfants après la campagne Cohorte d’enfants Sadovnick et al 1 an RR =1,0 [0,3-3,0] 2 ans RR = 1,0 [0,4-2,4] 3 ans RR = 0,9 [0,4-2,1] cohorte de 134 698 sujets Zipp et al.

Risques associés à la vaccination KIDSEP1 Parmi les 356 patients sélectionnés dans cette étude (âge moyen de 9,2 ans +/- 4,6 ans) une récidive d’atteinte démyélinisante centrale traduisant une SEP a été observée chez 146 patients (41%) au cours d’un suivi de plus de 5 ans. 33 de ces patients avaient été exposés au vaccin contre le VHB et 28 au vaccin anti-tétanique. Mikaeloff & al on the behalf of Kidsep study group of the French Neuropaediatric Society : Hepatitis B vaccine and rik of relapse after a first childhood episode of CNS inflammatory demyelinisation : Brain (2007), 130, 1105-1110

Risques associés à la vaccination KIDSEP1 Risque de récidive de SEP chez l’enfant selon le vaccin par rapport aux enfants non vaccinés Période post-vaccinale considérée Vaccination anti-Hépatite B anti-tétanique Toute durée 1,09 (0,53 – 2,24) 1,08 (0,63 – 1,83) 3 ans 0,78 (0,32 – 1,89) 0,99 (0,58 – 1,67) 6 mois 0,38 (0,05 – 2,79) 1,22 (0,59 – 2,53) L’exposition au vaccin contre l’hépatite B n’a pas été associée avec une augmentation du risque de récidive d’atteinte démyélinisante traduisant une SEP, et ce quelle que soit la durée de suivi après la période d’exposition : L’analyse multivariée ajustée des données, indique que le risque de récidive, par rapport aux enfants non vaccinés de cette cohorte, n’augmente pas de manière significative que ce soit après la vaccination contre l’hépatite B ou contre le tétanos, et ce quelle que soit la période post-vaccinale considérée.  L’exposition au vaccin anti-VHB n’augmente pas le risque de récidive d’atteinte démyélinisante, quelle que soit la durée de suivi Mikaeloff & al on the behalf of Kidsep study group of the French Neuropaediatric Society : Hepatitis B vaccine and rik of relapse after a first childhood episode of CNS inflammatory demyelinisation : Brain (2007), 130, 1105-1110

Risques associés à la vaccination KIDSEP2 143 enfants ayant une SEP et 1122 enfants témoins. Le taux de vaccination contre l’hépatite B dans les 3 ans avant la date index (première poussée de SEP chez le patient et chez les témoins) est identique dans les deux groupes et de l'ordre de 32 %. Mikaeloff Y, Caridade G, Rossier M, Suissa S, Tardieu M. Hepatitis B vaccination and the risk of childhood-onset multiple sclerosis. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007 Dec;161(12):1176-82

Risques associés à la vaccination KIDSEP2 Pas d’augmentation du risque de première poussée de SEP après vaccination : Odd Ratio ajusté de 1,03 (avec IC 95% : 0,62 - 1,68) Et ce : quel que soit l’intervalle de temps entre la vaccination et la première poussée de démyélinisation quel que soit le nombre d’injections de vaccin quel que soit le type de vaccin utilisé Mikaeloff Y, Caridade G, Rossier M, Suissa S, Tardieu M. Hepatitis B vaccination and the risk of childhood-onset multiple sclerosis. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007 Dec;161(12):1176-82

Risques associés à la vaccination Étude cas-témoins sur le risque de survenue d’un épisode démyélinisant du système nerveux central chez l’enfant vacciné contre l’hépatite B Etude cas-témoins sur la cohorte KIDSEP (enfants de moins 16 ans ayant eu un épisode démyélinisant aigu du SNC (EDA) entre 1994 et 2003). Évaluation du risque d’EDA chez l’enfant vacciné contre le VHB pour différentes périodes suivant la vaccination. Cas: n = 349 Témoins indemnes d’affection démyélinisante centrale ont été appariés pour chaque cas sur l’âge, le sexe, et le lieu de naissance: n = 2941 Y. Mikaeloff et al. Neurology 2008

Risques associés à la vaccination Étude cas-témoins sur le risque de survenue d’un épisode démyélinisant du système nerveux central chez l’enfant vacciné contre l’hépatite B Pas d’augmentation du risque d’EDA chez les enfants dans les trois années qui suivent la vaccination contre le VHB: OR = 0,74 ; IC95 % [0,54-1,02]) ni dans les années suivantes (OR = 0,93; IC95% [0,65-1,31]). une analyse en sous-groupe des enfants ayant respecté le calendrier vaccinal fait apparaitre un risque significativement augmenté de: - EAD OR = 1,74 ; IC95 % [1,03-2,95]) - SEP OR = 2,77; IC95% [1,23-6,24]) plus de trois ans après la vaccination chez les enfants vaccinés par Engerix B®. Y. Mikaeloff et al. Neurology 2008

Résumé des débats de la Commission nationale de pharmacovigilance du 30/09/2008 Réserves importantes vis-à-vis des résultats des analyses en sous-groupes et de la multiplicité des tests effectués (environ 160) : Augmentation très importante du risque de première espèce La justification de l’analyse restreinte aux enfants observants au calendrier vaccinal officiel n’apparaît pas claire. Les analyses en sous-groupes conduisent à réduire considérablement les effectifs : risque de biais de sélection Erreur d’interprétation pour la différence entre Engerix B® et les autres vaccins (parce que le lien avec le risque de SEP est significatif pour Engerix B® et non significatif pour les autres vaccins) en l’absence d’un test d’interaction significatif, d’autant que les intervalles de confiance des OR des différents vaccins se chevauchent

Conclusions des débats de la Commission nationale de pharmacovigilance du 30/09/2008 Après en avoir délibéré, la Commission Nationale de Pharmacovigilance a adopté (23 voix pour, 7abstentions et 1 voix contre) les éléments de conclusion suivants : Le résultat principal de cette étude ne montre pas d’association chez l’enfant entre l’exposition à une vaccination contre le VHB et un épisode de démyélinisation aiguë centrale ; En raison des multiples limites évoquées lors de la séance, la Commission Nationale de Pharmacovigilance considère que les résultats de l’analyse du sous-groupe d’enfants ayant respecté le calendrier vaccinal présentent les caractéristiques d’un résultat fortuit ; Le rapport bénéfice/risque de la vaccination contre le VHB, quel que soit le vaccin contre l’hépatite B, ne saurait être remis en cause sur la base de ce seul résultat d’analyse de sous-groupe dans la population pédiatrique. La Commission a jugé néanmoins souhaitable de poursuivre le suivi national de pharmacovigilance des vaccins contre le VHB.

Perceptions de l’hépatite B et de sa prévention Perceptions de l’hépatite B et de sa prévention. Premiers résultats d’une étude qualitative Nicolas Vignier, Christine Jestin (christine.jestin@inpes.sante.fr), Pierre Arwidson : Perceptions de l’hépatite B et de sa prévention. Premiers résultats d’une étude qualitative : BEH thématique 20-21 / 19 mai 2009

Vaccination hépatite B… une situation paradoxale ? D’après cette étude on observe : d’un côté une population française : demandeuse d’information qui semble prête à recevoir la vaccination contre l’hépatite B et pour qui l’initiative de cette prévention doit émaner du médecin traitant de l’autre côté, des médecins : peu à l’aise avec cette pathologie et ses controverses qui ressentent la population comme globalement réticente D’après cette étude exploratoire, un paradoxe semble se dessiner : d’un côté une population française demandeuse d’information qui semble prête à recevoir la vaccination contre l’hépatite B et pour qui l’initiative de cette prévention doit émaner du médecin traitant et, de l’autre côté, des médecins peu à l’aise avec cette pathologie et ses controverses, ressentant la population comme globalement réticente. Nicolas Vignier, Christine Jestin (christine.jestin@inpes.sante.fr), Pierre Arwidson : Perceptions de l’hépatite B et de sa prévention. Premiers résultats d’une étude qualitative : BEH thématique 20-21 / 19 mai 2009

Vaccination hépatite B… des attentes qui se rejoignent Les médecins et la population réclament une information précise et transparente qui apparaît comme une condition indispensable à l’implication de ces deux groupes dans la prévention Le nouveau plan national de lutte contre les hépatites virales devrait répondre à cette attente Cependant, des deux côtés, une information précise et transparente sur cette maladie est demandée aux autorités. Celle-ci est une condition indispensable à l’implication de ces deux groupes (population et médecins) dans la prévention de l’hépatite B comme le prévoit le nouveau plan national de lutte contre les hépatites virales. Il serait souhaitable de chiffrer ces tendances par une enquête quantitative sur échantillons représentatifs, avant la mise en place d’action d’information du public et des professionnels. Nicolas Vignier, Christine Jestin (christine.jestin@inpes.sante.fr), Pierre Arwidson : Perceptions de l’hépatite B et de sa prévention. Premiers résultats d’une étude qualitative : BEH thématique 20-21 / 19 mai 2009

Objectifs du plan Hépatites B et C lancé le 24 Février 2009 par la DGS Réduire la morbidité et la mortalité liées aux hépatites chroniques B et C Par la combinaison d’une meilleure prévention et d’un dépistage plus accessible, Tout en améliorant l’accès aux traitements efficaces et les prises en charge Actions de surveillance, d’évaluation et de recherche pour piloter cette démarche de santé publique. DGS – R12 / 12 Janvier 2009 : Plan National de Lutte contre les Hépatites B & C : 2009-2012 Disponible sur internet : http://www.sante-sports.gouv.fr/IMG/pdf/Plan_hepatites_2009_2012.pdf

Où en est la couverture vaccinale vis-à-vis de l’hépatite B ?

Taux de couverture vaccinale anti-VHB en 2007 chez les nourrissons Pays Vaccination des nourrissons Taux de CV (3 doses) Allemagne Depuis 1995 87 % Italie Depuis 1991 96 % Espagne Depuis 1992 Portugal Depuis 2000 97 % États-Unis 92 % France Depuis 1994 29 % WHO-UNICEF estimates of HepB3 coverage http://www.who.int/vaccines/globalsummary/immunization/timeseries/tswucoveragehepb3.htm

L’Observatoire 2008 des couvertures vaccinales des enfants en France et dans les régions Page 25

Méthodologie de 7000 mères impliquées qui ont relevé les vaccins inscrits dans les carnets de santé de leur enfants : 5000 mères d’enfants de 0-35 mois 1000 mères d’enfants de 6 ans 1000 mères d’enfants de 13-15 ans Mode de recueil : Internet par questionnaire auto-administré Des données récentes : recueil des données du 1er novembre au 4 décembre 2008 Une analyse régionale : l’ensemble du territoire est concerné en respectant les zones géographiques de la DREES Échantillon représentatif de la population interrogée. La représentativité de l’échantillon est assurée au moyen d’un redressement effectué sur la base des critères décrits ci-dessous et des données du recensement INSEE 1999 : Catégorie socioprofessionnelle de la personne de référence du foyer (CSP+/CSP-) Nombre d’enfants (primipares/multipares) Zones géographiques (découpage DREES) Ile de France Bassin Parisien : Bourgogne, Centre, Champagne-Ardenne, Basse et haute Normandie, Picardie Nord : Nord – Pas de Calais Est : Alsace, Franche-Comté, Lorraine Ouest : Bretagne, Pays de la Loire, Poitou-Charentes Sud-ouest : Aquitaine, Limousin, Midi-Pyrénées Centre-Est : Auvergne, Rhône-Alpes Méditerranée : Languedoc-Roussillon, Provence-Alpes-Côte d’Azur, Corse 26 Page 26

Méthodologie de Échantillon représentatif de la population interrogée. La représentativité de l’échantillon est assurée au moyen d’un redressement effectué sur la base des critères décrits ci-dessous et des données du recensement INSEE 1999 : Catégorie socioprofessionnelle de la personne de référence du foyer (CSP+/CSP-) Nombre d’enfants (primipares/multipares) Zones géographiques (découpage DREES) Ile de France Bassin Parisien : Bourgogne, Centre, Champagne-Ardenne, Basse et haute Normandie, Picardie Nord : Nord – Pas de Calais Est : Alsace, Franche-Comté, Lorraine Ouest : Bretagne, Pays de la Loire, Poitou-Charentes Sud-ouest : Aquitaine, Limousin, Midi-Pyrénées Centre-Est : Auvergne, Rhône-Alpes Méditerranée : Languedoc-Roussillon, Provence-Alpes-Côte d’Azur, Corse 27 Page 27

Hépatite B: Connaissances et perceptions des mamans Elles sont convaincues de la gravité de l’hépatite B bien que leurs connaissances semblent incertaines: 30,2% En 2008, la couverture vaccinale a très fortement progressé chez le nourrisson avant 6 mois : les enfants ayant entre 6-8 mois au moment de l’enquête sont 53.8% à avoir reçu au moins une dose de vaccin hépatite b. Cette croissance est liée à la mise à disposition en remboursé du vaccin hexavalent fin mars 2008 : les enfants nés en début d’année 2008 ont pu bénéficier de ce produit. Il existe un décalage de 20 points en terme de couverture vaccinale entre le MG et le Pédiatre (enfants suivis par un MG ou un pédiatre), toutefois, la couverture vaccinale s’est fortement améliorée chez l’un et l’autre. Base : 7001 mères d’enfants de 0-35 mois, 6 ans, 13-15 ans Page 28 Page 28

Hépatite B: Connaissances et perceptions des mamans Elles jugent la vaccination contre l’hépatite B justifiée…

Qui décide de la vaccination ? Comment décidez-vous des vaccins à faire à votre enfant ? (question fermée à choix simple) Mon médecin me propose mais je ne suis pas toujours ses conseils Je m’en remets complètement à mon médecin Mon médecin me propose et je suis ses conseils

Le remboursement de Infanrixhexa® a un impact positif sur la couverture vaccinale contre l’hépatite B Proportion d’enfants âgés de 6 à 8 mois ayant reçu au moins 1 dose avant 6 mois J. Gaudelus & R.Cohen : Vaccinoscopie : couverture vaccinale vis-à-vis de la rougeole, de la rubéole, des oreillons et de l’hépatite B en France en 2008 – Médecine & Enfance Avril 2008

Vaccination contre l’hépatite B : Quel rôle pour le pédiatre ? Rôle clé dans l’information des parents sur: La maladie et les risques de transmission et surtout sur l’intérêt majeur : de la vaccination contre l’hépatite B chez tous les nourrissons (+ pop à risque) du rattrapage de la vaccination contre l’hépatite B chez les enfants et les adolescents jusqu’à 15 ans révolus (non antérieurement vaccinés)

Vaccination contre l’hépatite B : Quel rôle pour le pédiatre ? VHB: problématique individuelle et collective Vaccination efficace et sans risque Relancer la vaccination avec l’aide des pédiatres, généralistes et des familles Situation peu différente de celle de la grippe: INFORMER Sur risques et bénéfices