Prise en charge de la grippe A / H1N1 8 Octobre 2009 Prise en charge de la grippe A / H1N1 Pr Th. MAY Pr Ch. RABAUD Dr L. LETRANCHANT

On avait prévu… Une grippe H5, grave, nous venant des oiseaux et d’ASIE Grippe aviaire (1997) : 407 cas ; 256 décès pas de transmission interhumaine

On avait prévu… Une grippe H5, grave, nous venant des oiseaux et d’ASIE On a une grippe H1, « bien moins grave », nous venant des cochons et d’Amérique

On avait prévu une grippe tueuse "Cette grippe n'est pas dangereuse" (Pr Bernard Debré) On a un plan national de prévention et de lutte pandémie grippale « la pandémie de l’indécence » (Pr Marc GENTILINI)

Transmission de la grippe A(H1N1) « Gouttelettes » : projection de sécrétions respiratoires lors de la toux, de l’éternuement Contact direct (mains souillées par sécrétions) et possiblement indirect (surfaces souillées) entraînant une auto-inoculation par contact avec les muqueuses conjonctivales et ORL Possiblement « aérienne » c’est-à-dire par aérosols à distance du patient (mécanisme probablement rare)

La grippe : une maladie contagieuse Réplication virale Incubation : 1-3 j Portage viral : 24 h avant les symptômes 4-5 j après le début des symptômes Plus important chez l’enfant Prolongé chez l’immunodéprimé Voies aériennes supérieures ET Diapositive 12: Sites de réplication virale et complications de l’infection La réplication virale intervient au sein des voies respiratoires supérieures et inférieures ; de récentes études menés auprès de patients grippés ont mis en évidence la présence du virus dans le liquide contenu dans l’oreille moyenne. (Heikkinen T et coll., 1999) L’infection par le virus grippal comporte un risque de complications graves intéressant les voies respiratoires supérieures et inférieures, induites par la primo-infection et l’infection secondaire, à savoir : bronchite, sinusite, pneumopathie, otite moyenne et exacerbations de l’asthme. D’autres complications touchant les autres systèmes organiques peuvent également survenir. Il s’agit de myosites, myocardites et encéphalites. La complication de la grippe la plus fréquemment susceptible d’avoir une issue fatale est la pneumopathie qui, selon le type de virus grippal, entraîne une mortalité de l’ordre de 7 à 42 %. Voies respiratoires inférieures Contagiosité = période de portage 6

EPIDEMIOLOGIE Circulation du virus au 1er septembre 2009

Situation au 05/10/09 dans le Monde Tous les continents touchés (191 pays et territoires) 4 300 décès > 300,000 cas confirmés Quelques millions de cas Pas de répercussion sociale majeure mais hôpitaux souvent surchargés++ Facteurs de risques se confirment

Dynamique de l’épidémie 1ère Vague épidémique : Mexique, USA, Canada Puis extension vers Amérique latine, Asie et Japon, Océanie et Europe (UK, Espagne, France…) Hémisphère Sud Vague épidémique synchrone dans les pays tempérés : Argentine, Chili, Australie, Nouvelle Zélande, Af. du Sud Vague non synchrone dans la zone intertropicale : Thaïlande, Malaisie, Brésil Mais l’hiver austral n’a pas la même rigueur Vagues limitées dans l’hémisphère nord Royaume Uni, Espagne, USA…

Quelle pandémie en France ? Difficile de prévoir le scénario Dynamique de l’épidémie ne peut être prédite (date de début, nbre de vagues…) Le + probable : 1ère vague de 10% et 2ème, 3ème vague avec taux d’attaque final de 25 à 30 % + de cas d’hospitalisation et de décès qu’avec une grippe saisonnière La vaccination ne pourra modifier le scénario que si 70% de la population est vaccinée

Données INVS au 6/10/09 En médecine de ville, semaine du 28/9 au 4/10 Environ 126 000 consultations (/ 147 000 S-1) 217 / 100 000 habitants (seuil 102 / 100 000) Taux d’hospitalisation < 1% Surveillance virologique 7 décès en France Métropolitaine, 24 DOM et les POM

Visite pour grippe dans les associations SOS Médecins

Passages SAU pour grippe et % hospitalisation

CLINIQUE

Symptômes des 320 1er cas français prouvés virologiquement Nb de cas % Toux 294 88 Fièvre > 38°C 286 86 Myalgies 158 48 Asthénie 131 40 Céphalées 27 Écoulement nasal 83 26 Maux de gorge 72 22 Frissons 57 18 Douleurs articulaires 23 7 Conjonctivite 6 Dyspnée 20 Vomissements 5 Diarrhée 14 4 Nausées 11

Caractéristiques des hospitalisations Données INVS Au 29/09/2009

Données sur les pathologies associées aux décès Mortalité dans le monde au 16/07/09 - 193 décès dont 16 femmes enceintes

Unités de Soins Intensifs Taux d’USI : Nombre de patients en USI/Nombre de patients hospitalisés Taux d’USI : aux environs de 30% au pic épidémique en Australie

Létalité Létalité (décès confirmés / cas confirmés à la même date) 25-09-2009 : 3 917 décès; 300 000 cas (1,3%) Ininterprétable Grandes variations (en juillet : Philippines : 0,1%; Jamaïque : 5,1%) Estimation sur enquêtes Estimations sur modélisation : 0,4% [0,3 – 1,8] Fraser et coll. Estimations sur excès de mortalité (à venir)

Cas et décès 50% des cas chez les 10 – 30 ans 65% des décès chez les 20-50 ans Distribution par classe d’âge de 27 503 cas confirmés et 222 décès confirmés (documentés pour l’âge) au Mexique et létalité par classe d’âge au 21/09/2009 (Source MinSa)

Estimation de l’impact de l’épidémie en France (selon un taux d’attaque de 10%) 9600 64000 6,4 M D’après les données de l’INVS (D. Levy-Bruhl)

PRISE EN CHARGE

Chronologie pandémie H1N1 Prise en charge en ville 23/07

Elargissement du dispositif de prise en charge - 23 juillet 2009 Prise en charge des patients par le secteur des soins de ville (médecin traitant) Dispositif hospitalier réservé pour les cas graves et les enfants < 1 an (+ signalement DDASS et INVS)

Recommandations pour les médecins http://www.sante-sports.gouv.fr/grippe/grippes/grippe-h1n1.html

Définition des cas possibles Ne fait plus référence à un voyage en zone exposée ou contact avec un cas Syndrome respiratoire aigu à début brutal Signes généraux : fièvre > 38°C ou courbature ou asthénie Et signes respiratoires : toux ou dyspnée ≠ Enfant de moins d’un an = fièvre > 39°C

Prise en charge Adulte ou enfant > 1 an Examen par médecin, en consultation ou visite Pas de signes de gravité, ni facteur de risque de complications Ttt symptomatique SANS ttt antiviral systématique ni ATB Port de masques anti-projections Repos domicile Recommandations d’isolement jusqu’à fin symptômes Si “infection sévère, à début brutal” ou Si facteur risque de complications (femme enceinte ; prélvt) Ttt symptomatique PLUS ttt antiviral Cas complexe : appel au centre 15 Si signes de gravité Consultation hospitalière spécifique ‘grippe’ via le 15

Indication du traitement antiviral Patient à risque de complications : âge > 65 ans, SSR, USLD surpoids morbide (BMI>40), diabète, alcoolisme insuffisants respiratoires et cardiaques, néphropathies, AVC immuno-déprimés, y compris les transplantés, néoplasies, déficits immunitaires cellulaires, infections par le VIH (CD4 < 350), asplénie ttes femmes enceintes après cs hosp. et réalisation d’un prlt tous les nourrissons < 6 mois après cs hosp. et réalisation d’un prlt nourrissons 6 mois – 1 an avec FDR mise en place traitt < 48h suivant apparition symptômes TAMIFLU 75 mg 1 cp matin et soir x 5/j + Fiche conduite à tenir pour patient et entourage

Indication du traitement antiviral Patient avec syndrome grippal caractérisé Et forme grave = hospitalisation Situation clinique avec au moins 1 facteur de gravité T° < 35° ou >38.5 ° malgré antipyrétique, pulsations > 120, Fréq resp > 30, troubles vigilance, détresse respiratoire TAMIFLU 75 mg 1 cp matin et soir x 5 j + Fiche conduite à tenir pour patient et entourage

Cas particuliers nourrissons < 1 an grippés Age < 6mois et 6-12 mois avec FDR Via centre 15  consultation hospitalière spécifique ‘grippe’ Prélèvement Mise en route traitement antiviral par établissements de soins TAMIFLU 5 mg gélule en préparation hospitalière ou suspension buvable 2-3 mg/kg x 2/j pendant 5 jours

Contage avéré < 48H + Facteur de risque Contacts étroits Personnes partageant le même lieu de vie que le cas index : famille, même chambre d’hôpital ou d’internat … Contact direct, en face à face, à moins d’1 mètre du cas index au moment d’une toux, d’un éternuement ou lors d’une discussion ; flirt ; amis intimes ; voisins de classe ou de bureau; voisins du cas index  dans un avion ou un train Contage avéré < 48H + Facteur de risque => TAMIFLU 75 mg 1 cp/j x 10 j + Fiche conduite à tenir pour patient et entourage

Nourrissons contacts : conduite à tenir Nourrisson < 1 an non malade Entourage familial Traitement antiviral Hospitalisation Cas index Prophylaxie autres personnes 0-5 mois avec FDR Préemptif Hospitalisation en présence du moindre signe d’aggravation par rapport à son état de base Prélèvement et traitement antiviral curatif Oui 0-5 mois sans FDR Non Conseiller de reconsulter rapidement en cas de fièvre ± symptômes respiratoires pour mise en route rapide d’un ttt ARV curatif 6-11 mois avec FDR 6-11 mois sans FDR Conseiller de reconsulter rapidement en cas de fièvre ± symptômes respiratoires pour mise en route éventuelle d’un ttt ARV curatif non

Femmes enceintes contacts : conduite à tenir Le zanamivir (Relenza® 2 inhalations (2 x 5 mg) une fois par jour pendant 10 jours ) peut être prescrit, quel que soit le trimestre de grossesse et la présence ou non de facteurs de risque. Du fait de bronchospasmes, l'oseltamivir sera préféré au zanamivir chez les patients asthmatiques ou atteints de BPCO.

Quelques données sur le Tamiflu Sans Tamiflu, la médiane de l’excrétion virale est de 5 jours, 20 à 30 % des patients excrètent entre 8 à 10 jours Sous Tamiflu, le portage est réduit de 48 h en moyenne si le traitement a été débuté dans les 48 premières heures Résistance au Tamiflu : 21 cas rapportés (mutation H275Y) dont 13 après prophylaxie post exposition

Qui prélever ? Le prélèvement naso-pharyngé en vue de la réalisation d’un diagnostic virologique de confirmation doit être restreint : aux patients présentant des signes de gravité : le patient est adressé par son médecin vers une consultation hospitalière spécifique « grippe » après régulation par le SAMU–Centre 15. Le prlt naso-pharyngé sera réalisé à l’hôpital. aux patients traités et présentant une aggravation clinique ; à trois patients au moins au sein d’un foyer de cas groupés aux patients présentant les symptômes évocateurs de la grippe et consultant des médecins du Réseau GROG aux nourrissons et aux femmes enceintes aux soignants en contact avec des sujets à risque

Quel examen virologique réaliser ? Test antigénique de détection rapide : sensibilité 50 %  pas d’utilisation RT-PCR : test diagnostique de référence (B 800 : 230 €) Réseau de laboratoires hospitaliers spécifiques

Rôles des acteurs sanitaires Médecins libéraux 1ère ligne de prise en charge Rappel des mesures d’hygiène Organisation du cabinet médical pour éviter contact entre grippés et non grippés Distribution à l’entrée du cabinet de masques anti-projections pour patients grippés

Fiche de recommandations pour les malades http://www.sante-sports.gouv.fr/IMG//pdf/Fiche_recommandation.pdf

Masque anti-projection (type chirurgical) Masque évitant la projection de sécrétions des voies aériennes supérieures ou de salive Porté par le patient contagieux, dès 1er symptômes A jeter dès mouillé ou souillé Délivré par pharmacies d’officine gratuitement sur prescription médicale

Masque protection respiratoire individuelle (type FFP2) Masque filtrant protégeant le porteur contre risques d’inhalation d’agents infectieux transmissibles par voie aérienne et risque transmission par gouttelettes Durée de protection : 3 à 8 h Après mise en place : ne plus le toucher, ne pas réutiliser Port recommandé pour professionnels de santé au contact des malades Lieux de distribution diffusés par DDASS

Mesures d’hygiène au cabinet

Mesures d’hygiène au cabinet

Rôles des acteurs sanitaires Consultation hospitalière spécifique ‘grippe’ Consultation ou hospitalisation Prise en charge des cas présentant des signes de gravité Réalisation prélèvement naso-pharyngé Prescription traitement antiviral Prise en charge des enfants avec signe de gravité ou facteur de risque de complication, etb siège de SAMU uniquement

Rôles des acteurs sanitaires Pharmacies d’officine Sur prescription médicale exclusivement Boîte de 50 masques anti-projections gratuite ± traitement antiviral selon évaluation du médecin Oseltamivir (Tamiflu® 75 mg) pris en charge par assurance maladie (Rbst 35%) 25 € la boîte de 10

LA VACCINATION

Vaccin H1N1 Les 1er vaccins pandémiques ont été développés à partir des souches H5N1 avec une AMM en 2008, les vaccins H1N1 seront enregistrés après modification du dossier Des adjuvants (MF059, ASO3) pour réduire la dose d’antigène (3,75 ou 7,5 µg hémaglutinine vs 15), augmenter le nombre de doses vaccinales et procurer une immunité face à des souches mutées MF059 : déjà utilisé dans vaccin saisonnier FLUAD®ou GRIPGUARD ® ASO3 : squalene ou émulsion lipidique assez proche de celui utilisé dans le vaccin CERVARIX®

Vaccins grippaux A (H1N1) Laboratoire Type vaccin Quantité hémaglutinine Adjuvant Dérivé des vaccins H5N1 FOCETRIA (Novartis) Ag de surface Cultivé sur oeuf 7.5 µg MF59 + PANDEMRIX (GSK) Virion fragmenté 3.75 µg AS03 CELVAPAN (Baxter) Virion entier Cultivé sur cell. vero non Q-Pan H1N1 - HUMENZA (Sanofi Pasteur) ASF03 PANENZA 15 µg

Vaccins avec adjuvant PANDEMRIX® (GSK) FOCETRIA® (Novartis) AMM accordée, disponible vers le 10 octobre Probablement 1 dose chez enfant > 9 ans et adulte < 60 ans (dossier avec 2 doses) ½ dose entre 6 mois et 9 ans Flacon multidose (10) Adjuvant : AS03 C.I : allergie à l’oeuf FOCETRIA® (Novartis) Probablement 1 dose chez nourrisson et adulte (dossier avec 2 doses) Flacon multidose (10) et quelques flacons monodose (2%) Adjuvant : MF59 CI : allergie à l’œuf HUMENZA® (Sanofi Pasteur) AMM pas avant fin 2009

Réponse Ac selon 4 schémas de vaccination avec adjuvant (7,5 µg HA + MF59C – NOVARTIS) Figure 2. Reverse Cumulative-Distribution Curves of Antibody Titers in Serum Samples Obtained on Day 21 after First Dosing of 7.5 {micro}g of MF59-Adjuvanted Vaccine, According to Number and Timing of Doses. The percentages of subjects are based on the total number of subjects tested in the four vaccine groups. All four groups received the first of two doses on day 0. Three of the groups had received the second dose (on day 0, day 7, or day 14); one group had yet to receive the second dose (scheduled for day 21). Panel A shows the results of hemagglutination-inhibition assays, and Panel B shows the results of microneutralization assays. Titers are expressed as the reciprocal of the dilution. Clark T et al. N Engl J Med 2009;10.1056/NEJMoa0907650

Tolérance locale et générale après une injection de vaccin avec adjuvant (MF59C – NOVARTIS) Table 2. Solicited Local and Systemic Adverse Effects within 7 Days after Receipt of Either Dose of 7.5 {micro}g of MF59-Adjuvanted Vaccine, According to Vaccine Group. Clark T et al. N Engl J Med 2009;10.1056/NEJMoa0907650

Vaccin sans adjuvant Indications CELVAPAN® (Baxter) Femme enceinte Nourrisson 6 à 23 mois Transplantés, maladies dysimmunitaires CELVAPAN® (Baxter) AMM début octobre Monodose PANENZA (Sanofi Pasteur) AMM vers le 15 novembre Multidose (10) CI : allergie à l’oeuf

Recommandations du HCSP Octobre 2009 Réaliser le plus tôt possible le vaccin saisonnier, au moins 3 semaines avant la 1ère injection du vaccin pandémique Réaliser 2 doses de vaccins pandémiques avec un intervalle d’au moins 21 jours (…) susceptible d’être modifié au vu des données d’efficacité immunologique

Recommandations du HCSP Octobre 2009 Privilégier les vaccins fragmentés sans adjuvant chez femmes enceintes, enfants de 6-23 mois, sujets atteints de maladie de système ou immunosuppression secondaire à une affection risquant d’être réactivée par un vaccin avec adjuvant : allogreffés de moelle, autogreffe < 2 ans, hémopathies lymphoïdes, patients sous corticoïdes, Ac monoclonaux, Fludarabine, chimiothérapie, anti TNF, Interféron, maladies auto-immunes touchant des organes centraux

Recommandations du HCSP Octobre 2009 Si vaccin sans adjuvant indisponible, alors que les données épidémiologiques justifieraient une vaccination urgente, le HCSP recommande un vaccin avec adjuvant Pour les femmes enceintes  2e trimestre Pour les nourrissons 6-23 mois avec FR Pour les transplantés médullaires Ne recommande pas un vaccin avec adjuvant Pour les sujets atteints de maladie de système (PAN, LEAD, sclérodermie, SEP…) Pour les 6-23 mois sans FR Mais de vacciner l’entourage immédiat

Tableau récapitulatif des indications Catégorie de population Vaccin Non-adjuvé Adjuvé Remarques Grossesse 1er trimestre Recommandé Non recommandé - Si non-adjuvé indisponible, report au 2 ou 3ème trim. - Si non-adjuvé indisponible et FR, prendre contact avec médecin traitant 2 et 3è trimestre Si non-adjuvé indisponible Nourrissons < 6 mois Contre-indiqué Vaccination de l’entourage 6-23 mois avec FR Si CI** : vaccination de l’entourage 6-23 mois sans FR Non-recommandé Si non-adjuvé indisponible ou si CI** : vaccination de l’entourage Transplantés médullaire Maladies de système, pathologies liées à des troubles immunologiques Autres personnes recommandé

Recommandations de stratégie vaccinale (Arbitrage 1er ministre-24/9/09) Personnels de santé de réa néonatale et pédiatrique Personnels médical et para-médical des Etb de santé et secteur ambulatoire exposé Femmes enceintes  2ème trimestre Entourage nourrissons < 6 mois Personnels chargés de l’accueil de la petite enfance Nourrissons 6-23 mois avec FDR Sujets de 2-64 ans avec FDR Autres professionnels de santé, de secours, de transport sanitaire Nourrissons 6-23 mois sans FDR Personnels d’accueil des pharmacies Autres Personnels des établissements médico-sociaux > 65 ans avec FDR 2-18 ans sans FDR > 18 ans sans FDR

Et si le vaccin arrive trop tard L’arrivée du vaccin un mois après le début de la pandémie aura un impact très limité sur son évolution La vaccination gardera un intérêt pour limiter la diffusion d’une deuxième vague si 70% de la population est vaccinée, et protéger les personnes à risque

Vaccination contre le pneumocoque La grippe est un facteur de risque élevé de pneumopathie bactérienne  Renforcer vaccination antipneumococcique chez sujets à risque  PNEUMO 23 + rappel si délai > 5 ans Insuffisant respiratoire et cardiaque Syndrome néphrotique Patient alcoolique avec hépatopathie chronique Splénectomisé, drépanocytaire VIH avec CD4 > 200/mm3 Pas de recommandations au-delà de ces sujets à risque

Plan départemental de vaccination Le Préfet établit un Plan départemental de vaccination Chef de projet : le chef du SIDPC équipe opérationnelle Composition : Préfecture, DDASS, Inspection d’Académie, … Modalités d ’organisation de ces instances ; répartition entre les acteurs, constitution des groupes de travail suivants : centres de vaccination, équipes de vaccination, publics « captifs », financement et logistique, programmation-convocations, communication-information

Mobilisation des professionnels Base du volontariat mais selon mode de la réquisition pour couverture juridique Indemnisation : revenu de substitution médecins libéraux : 3C de l ’heure, soit 66 € bruts infirmier libéraux : 9 AMI de l ’heure, soit 28,35 € bruts revenu complémentaire pour les professionnels retraités, salariés, étudiants ou élèves intervenant en dehors de leurs obligations de service, de stage ou de scolarité médecins, internes : 1,5 C de l ’heure, soit 33 € bruts infirmiers, étudiants : 4,5 AMI de l ’heure, soit 14,17 € bruts

Organisation des centres de vaccination Plusieurs centres de vaccination/dépt Équipe de vaccination constituée de 15 personnes : Remise d’un questionnaire, vaccination, traçabilité 360 vaccinations toutes les 4 heures, 6 j/7 Équipe mobile pour les scolaires, étb médico-sociaux, prisons… 100 inj/j pour nourrissons (crèches, PMI) 250 inj/j pour enfants en Maternelle et primaires 300 inj/j pour Lycées secondaires, techniques et professionnels Appel à candidature par le Préfet, sinon réquisition Population convoquée par des bons adressés par les CPAM

Questionnaire préalable à la vaccination A/H1N1 d’un adulte Oui Non 1 Avez-vous reçu un vaccin contre la grippe saisonnière au cours des 3 dernières semaines ? 2 Avez-vous eu une réaction grave lors d’une vaccination ou fait l’objet d’une contre-indication à une vaccination ? 3 Avez-vous une allergie aux protéines de l’œuf (ne pas signaler les intolérances digestives à la consommation d’œufs) ? 4 Avez-vous actuellement de la fièvre ? 5 Etes-vous actuellement malade ou avez-vous récemment été malade ? (ne pas signaler les affection courantes : rhume, eczéma… mais n’oubliez pas de signaler une grippe ou une suspicion de grippe) 6 Avez-vous fait ou faites-vous l’objet d’un suivi médical particulier ? 7 Avez-vous pris un traitement pendant plus de 30 jours ces derniers mois (en dehors d’une contraception) ? 8 Pour les femmes, êtes-vous enceinte ou pensez-vous l’être ?

Vaccination à la chaîne : mode d’emploi Préparation injections 1 infirmier 2 étudiants (1 médecin + 1 interne) - C. Ind ou non - Gestion des malaises - R. allergiques… 5 agents administratifs Les piqueurs Accueil (2) Remise questionnaire (1) Saisie administrative des données (2) (Traçabilité, RV 2e dose) Coche oui Tri des questionnaires 3 étudiants Coche non - 360 vaccinations en 4h - Ouverture 8h/jour - 6 j/7 (tranche après 18h + samedi)