L’état de la question La stimulation du transport de glucose en réponse à l’insuline est diminuée dans le muscle du diabétique de type 2, en raison d’une inhibition de la voie de signalisation de l’insuline (phosphorylation d’IRS sur des sérines) Par contre la stimulation du transport de glucose en réponse à l’exercice physique est normale dans le muscle du diabètique de type 2, suggérant un mécanisme de signalisation différent.

AMPK NO ? Transport de glucose Cr:PCr AMP:ATP NOS NOS-P Translocation des vésicules contenant le transporteur de glucose GLUT4 sur la membrane plasmique NO Guanylate cyclase GTP cGMP ? Protéine Kinase C Transport de glucose

Kinases AMP AMP       Thre P PP2C

AMPK Conséquences d’une activation de l’AMPK Prise alimentaire Oxydation des acides gras Transport de glucose Oxydation des acides gras Transport de glucose Glycolyse AMPK Lipolyse Néoglucogenèse Synthèse des lipides Synthèse du cholestérol

Quelle est la protéine kinase impliquée dans les actions métaboliques de l’AMP kinase ? Les données les plus récentes suggèrent que les effets métaboliques de l’AMP kinase nécessitent la LKB1, une protéine kinase contrôlée par un gène suppresseur de tumeur

La metformine inhibe la production hépatique de glucose. Cette molécule est utilisée depuis très longtemps pour traiter les diabétiques de type 2, sans que l’on connaisse vraiment son mécanisme d’action (inhibition de la chaîne respiratoire, inhibition de la néoglucogenèse). Metformine Noyau LKB1 TORC2 TORC2 Gènes codant les enzymes de la NGG AMPK AMPK-P CREB TORC2-P TORC2 = Transducer of regulated CREB activity 2

On pense que la relation qui existe entre obésité et diabète pourrait avoir pour intermédiaire l’inflammation Des études réalisées à la fin du 19ème siècle puis plus récemment ont montré que le salicylate puis l’aspirine à forte dose (10g/j) étaient capables de corriger le diabète Comment l’inflammation entraîne elle une insulinorésistance ? Par quel mécanisme ? Quels sont les tissus affectés ?

La consommation d’un régime riche en lipides induit une inflammation dans le tissu adipeux et le foie L’infiltration de cellules inflammatoires (macrophages) dans l’adipocyte modifie le métabolisme et augmente la sécrétion de cytokines comme TNF et IL-6, qui sont impliquées dans l’insulinorésistance au niveau du foie et des muscles. La sécrétion de cytokines améliorant la sensibililité à l’insuline (adiponectine) est diminuée

Effets métaboliques de l’insuline L’insulinorésistance induite par les cytokines Insuline TNF, IL-6 IRS- Ser P JNK IKKß PI 3 Kinase SOCS JNK = Jun kinase Effets métaboliques de l’insuline IKKß = Inhibitor of kappa B kinase ß SOCS =Suppressor of cytokine signaling

Effets métaboliques de l’insuline L’insulinorésistance induite par les cytokines Insuline Salicilate TNF, IL-6 IRS- Ser P IKKß PI 3 Kinase Effets métaboliques de l’insuline IKKß = Inhibitor of kappa B kinase ß

Les études réalisées chez les rongeurs diabétiques ont clairement démontré qu’en inhibant l’activité d’IKKß, par les salicylate ou des manipulations génétiques, on corrigeait leur insulinorésistance et leur diabète Le traitement durant deux semaines de diabètiques de type 2 avec de forte doses de salicylate réduisait la glycémie en inhibant la production hépatique de glucose et en améliorant l’utilisation périphérique de glucose Le problème était que les doses de salicylate n’étaient pas compatibles avec une utilisation chronique chez l’homme à cause de leurs effets néfastes

COO Salsalate Salicylate COOH CH3 OH

Un essai clinique est lancé aux USA (4g/j de salsalate) Alimentation occidentale Obésité Inactivité physique Inflammation Salsalate Insulinorésistance Un essai clinique est lancé aux USA (4g/j de salsalate) durant 14 à 26 semaines