SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES Dr I Raingeard Maladies Endocriniennes, Pr Bringer CHU Montpellier

Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) Cause d’infertilité Prévalence de 5 % Maladie endocrine Oligoménorrhée chronique (anovulation) Hyperandrogénie (autres causes exclues) Aspect échographique Kystes Maladie métabolique Résistance à l’insuline Obésité Diabète de type 2 (et gestationnel) Complications Maladies cardiovasculaires Cancer du sein et de l’ovaire Génétique complexe

UN DESORDRE SYSTEMIQUE OU INTRA OVARIEN ? GENETIQUE ENVIRONNEMENT Fœtal + Enfant Adulte 30 à 50 % > 50 % OBESITE ABDOMINALE Dysrégulation intra ovarienne PROFIL HORMONAL Androgènes SHBG Cortisol LH Insuline IGF BP1 GH CYCLES REPRODUCTION

SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES ET INSULINORESISTANCE 1° - Insulinorésistance fréquente… … mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants 2° - Mécanismes de l'insulinorésistance Interactions gènes/environnement . Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN) . Formes communes polygéniques 3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinisme contribuent au SOPK 4° - Conséquences à long terme et incidence sur la prise en charge

SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES ET INSULINORESISTANCE 1° - Insulinorésistance fréquente… … mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants 2° - Mécanismes de l'insulinorésistance Interactions gènes/environnement . Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN) . Formes communes polygéniques 3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinisme contribue au SOPK 4° - Conséquences à long terme et incidence sur la prise en charge

SOPK : % de surpoids/obésité Critères de SOPK ROYAUME UNI Surpoids : 38 % (IMC > 26) Échographie Anovulation Hyper androgénie PENSYLVANIE Surpoids : 86 % (IMC > 26) NEW YORK Obésité : 60 % (IMC > 30) Anovulation Hyper androgénie Anovulation Hyper androgénie MONTPELLIER Obésité : 43 % (IMC > 30)

OVAIRES MICROPOLYKYSTIQUES CHU Montpellier Morphotype 10 % IMC > 25 90 % IMC > 25 Nombre Age (ans) IMC (kg/m²) T/H 74 24 + 5 28.4 + 7.1 0.78 + 0.08 Gynoïde T/H < 0.8 Androïde T/H > 0.8

PCOS : INSULINEMIES INFLUENCE DU POIDS ET DU MORPHOTYPE REPONSE A L'HGPO mcUI/ml *** 124 120 110 PCOS Poids Normal Gynoïdes 100 90 BASE 80 70 PCOS Obèses Androïdes 57 60 ** 22 20 9 10

A niveau pondéral comparable … 1° - Les SOPK de poids normal ont une adiposité androïde supérieure aux femmes contrôles La prévalence de l’insulinorésistance et de l’intolérance au glucose (RR : 2.6) est plus élevée. Toutes les femmes n’ont pas une insulinorésistance. 2° - Les SOPK "androïdes" (comparées aux SOPK gynoïdes) ont des taux supérieurs de : . Insulinémie . Lipides athérogènes 3° - La différence de masse grasse abdominale rend compte de l'insulinorésistance plus élevée des SPOK obèses par comparaison aux obèses- contrôles. Kirchengast S – Human Reprod 2001, 16: 1255 Norman RJ : Fertil Steril 1995, 63: 329 Holte J : J Clin Endocrinol Metab 1995, 80: 2586

PCOS ET INSULINORESISTANCE : SIGNIFICATION CLINIQUE INSULINORESISTANCE HYPERINSULINÉMIE POIDS NORMAL 50% OBESITE ANDROIDE ACANTHOSIS NIGRICANS SURPOIDS NUTRITION METFORMINE TROGLITAZONE

SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES ET INSULINORESISTANCE 1° - Insulinorésistance fréquente… … mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants 2° - Mécanismes de l'insulinorésistance Interactions gènes/environnement . Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN) . Formes communes polygéniques 3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinisme contribue au SOPK 4° - Conséquences à long terme et incidence sur la prise en charge

Gènes candidats du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) Comportement alimentaire Gonadotrophines LH / FSH FSH Récepteur de FSH Récepteur de dopamine (D2/3) Follistatine Résistance à l’insuline Obésité Ovaires polykystiques SOPK Diabète de type 2 Hyperandrogénie Acanthosis Nigricans CYP17, 11A, 21 Récepteur des androgènes SHBG Récepteur de l’insuline Insuline (VNTR) IRS-1 et IRS-2 Calpaine 10 Syndrome de Type A

Justification de la nouvelle approche génétique Génome humain Gènes candidats INS11p15.5 RI 19p13.3 RIGF-115q25-26 IRS-1 2q36 IRS-2 13q34 IRS-4Xq22.3 CLP-102q37.3 RETN 19p13.3 Gène majeur Gènes de susceptibilité Récepteur De l’insuline Acanthosis nigricans Syndrome de Type A Syndrome SOPK SNP-ing détection des mutations

SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES ET INSULINORESISTANCE 1° - Insulinorésistance fréquente… … mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants 2° - Mécanismes de l'insulinorésistance Interactions gènes/environnement . Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN) . Formes communes polygéniques 3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinisme contribuent au SOPK 4° - Conséquences à long terme et incidence sur la prise en charge

SURPOIDS/OBESITE ANDROIDE Insulinorésistance Hyper insulinémie Hypophyse Foie Surrénales Ovaires IGFBP1 Activité Cyt. P450 c17a élevée LH SHBG IGF1 Androgènes élevés

+ + + + + + LH THEQUE GRANULOSA CHOLESTEROL PREGNENOLONE PROGESTERONE (P) THEQUE 17 a OH lase + INSULINE P 450C 17 a 17 a OH P 17, 20 lyase POIDS NUTRITION ANDROSTENEDIONE (A) + IGF I IGFBPs TESTOSTERONE (T) + A T GRANULOSA AROMATASE FSH + E

SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES ET INSULINORESISTANCE 1° - Insulinorésistance fréquente… … mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants 2° - Mécanismes de l'insulinorésistance Interactions gènes/environnement . Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN) . Formes communes polygéniques 3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinisme contribue au SOPK 4° - Conséquences à long terme et incidence sur la prise en charge

Conséquences métaboliques

OBESITE INSULINO RESISTANCE SOPK (8 – 22 %) SYNDROME METABOLIQUE INSULINO RESISTANCE (6 – 43 %) SOPK (3 – 7 %) 3

SOPK PREVALENCE DE L ’INTOLERANCE AU GLUCOSE (1) IMC (kg/m²) < 25 25 - 35 n 41 40 Intolérance Au Glucose 1 (2 %) 17 (42 %) Diabète Type 2 1 4 (10 %) (1) : Mt Sinaï LEGRO R.S. – J. Clin Endocrinol Metab, 1999, 84: 165 6

RISQUES CARDIOVASCULAIRES A LONG TERME SOPK : RISQUES CARDIOVASCULAIRES A LONG TERME SOPK 75 (26 %) 22 (7 %) 15 (4.7 %) 10 (3 %) TEMOINS 166 (18 %) 32 (3 %) 42 (4 %) 13 (1 %) P ** * NS IMC > 30 Diabète Cardiopathie Ischémique Ins. Vasc. Cérébrale WILD S. Clinical Endocrinology 2000, 52: 595 13

Hyper androgénie, fertilité et SOPK Prise en charge

Régime restrictif (1500 kcal) EFFET DE LA DIETETIQUE SUR L’HYPERANDROGENIE (28 femmes obèses avec SOPK) Régime restrictif (1500 kcal) Résultats à 16 semaines Perte de poids Masse grasse Score d’Hirsutisme Cycles plus réguliers Ovulation Insulinémie basale SHBG Index androgène libre 7.7 kg - 14 % Identique 44 % 12 % 35 % + 11 % - 18 % (- 7.5 %) Moran LJ – J Clin Endocrinol Metab 2003, 88, 812

EFFETS DE LA METFORMINE SUR LES SIGNES D’HYPERANDROGENIE HIRSUTISME (Score Ferriman – Gallwey) - 6 essais cliniques - durée : 3 à 6 mois  3/6 amélioration discrète mais significative ACNE - 1 seul essai clinique  amélioration significative du score (1.45  1.14 p < 0.001) Harborne L. – Lancet 2003, 361, 1894

METFORMINE ET TAUX D'OVULATION Taux d'ovulation (10 mois-patient) Placebo Metformine Différence + 3.0 + 3.7 + 1.2 + 1.0 + 2 (1/5 mois) Nestler (1998) Moghetti (2000) Morin Papunen (2000) Pasquali (2000) Fleming (2002) Moyennes 0.4 2.2 3.2 2.9 1.8 2.1 (1/5 mois) 3.4 5.9 4.4 3.9 3.0 4.1 (2/5 mois)

METFORMINE ET CLOMIPHENE (CC) OVULATION % GROSSESSE % CC CC + Metformine - 8 7 10 14 29 55 5 11 25 (NS) CC ETUDES RANDOMISEES OUVERTES . Nestler (1998) . El Biely (2001) DOUBLE AVEUGLE . Vandermolen (2001) . Hun Yu Ng (2001) . Kocak (2002) . Sturrock (2002) CC + Metformine 8 65 27 5 14 29 90 80 75 21 77 42 (NS)

STIMULATION DES SOPK PAR FSH METFORMINE ET STIMULATION DES SOPK PAR FSH OVULATION % GROSSESSE % FSH + Placebo Metformine 10 6.7 16 30 ETUDES RANDOMISEES FSH + Placebo FSH + Metformine n DE LEO (1999) YARAH (2002) 20 32 100 (0 %) 90 68.5 (31 %) 73

METFORMINE ET STIMULATION DES SOPK PAR FSH LORS DE FIV EMBRYONS GROSSESSE % FSH FSH + Metformine 30 71 ETUDE RETROSPECTIVE FSH FSH + Metformine n STADTMAUER (2001) 46 (60 cycles) 10 4.8

METFORMINE ET SOPK Grossesses : Taux de fausses couches n 19 96 48 Durée Grossesse Arrêt 12e sem. Fausses Couches (%) 10 vs 39 % 8.8 vs 42 % 35 % RETROSPECTIVE . Glueck (2001) . Jakubowicz (2002) PROSPECTIVE . Heard (2002)

METFORMINE ET SOPK BENEFICES PROBABLES . Perte de poids (abdominale) et androgènes - effets + mais limités . Ovulations "spontanées" (0 à 35 %) - 1 ovulation/5 mois avant - 2 ovulations/5 mois après . Ovulations "induites" par Clomiphène - taux d'ovulation . Stimulation par FSH (FIV) -  taux d'annulation (de 32% à 0%) /metformine + metformine + placebo supérieur de 64 à 82 % ( n° de foll. dominants,  E2)

METFORMINE ET SOPK INCERTITUDES Doses optimales (selon le poids ?) Marqueurs prédictifs ? SOPK de poids normal ? (IMC moy > 27 dans toutes les études sauf 1) Taux de grossesses ? Avortements spontanés précoces ? Devenir néonatal ?

MARQUEURS PREDICTIFS D'UNE REPONSE FAVORABLE METFORMINE ET SOPK MARQUEURS PREDICTIFS D'UNE REPONSE FAVORABLE n. de cycles spontanés IMC élevé Hyperinsulinémie Androstenedione Moghetti (2000) + Flemming (2002) SHBG  Testo. Libre  +

CRITERES DE RESISTANCE AU CITRATE DE CLOMIPHENE SOPK CRITERES DE RESISTANCE AU CITRATE DE CLOMIPHENE Paracliniques Cliniques . Aménorrhée . IMC élevé . Hyperandrogénie . SHBG basse . Hyperinsulinisme . Vol. ovarien  Présents METFORMINE

TZDs and time to ovulation TGZ 600 Mean Median 32 53 Mean Median 44 TGZ 300 76 67 Mean Median 107 30 60 90 120 De Leo et al – Endocrine Reviews, 2003

FEMMES OBESES INFERTILES Anovulation (n = 67) Avortements spontanés : 75 % Naissances : 2 AMAIGRISSEMENT (IMC - 10.2 kg/m²) Ovulations spontanées : 60/67 Grossesses : 52 Avortements spontanés : 18.6 % - Naissances : 45 COUTS PAR ENFANT VIVANT 4600 vs 275.000 A $ Human Reprod, 1998, 13: 1502

Programme de Remise en Forme pour être fertile" "FERTILITY FITNESS" Programme de Remise en Forme pour être fertile"  Information sur le rôle du poids et de la composition corporelle. Engagement à participer pendant 6 mois à . Entretiens (2h/semaine) : éducation et encouragements . Exercice d'entretien/Marche, Step… (30 min./jour) . Cours/séminaires interactifs 1h/semaine : - diététique (composition) - tabac - aspects psychologiques Autres approches thérapeutiques si échec à 6 mois.   Norman RJ – Trends in Endocrinol Metab 2002

SOPK et Cancers

CANCERS (RR) SEIN OVAIRES MORTALITE SOLOMON 2002 ANDERSON(1) 1997 SCHILDKRANT 1996 PIERPONT 1998 1.5 (0.7 – 2.5) 1.0 (0.6 – 1.9) 1.5 0.91 (0.6 – 1.3) (1) Femmes ménopausées

CONCLUSIONS

SOPK Reproductif et Métabolique Affection à double phénotype Oligogénique Transmission plutôt dominante MALADIE CARDIOVASCULAIRE ?

Développement folliculaire / Ovulation OBESITE ET INFERTILITE DU SOPK APPROCHES THERAPEUTIQUES . Comportement alimentaire . Exercice  Poids  Tour de taille Metformine  Insulinorésistance  Insulinémie  SHBG Leptine E1 et androgènes + Développement folliculaire / Ovulation

STIMULATION OVARIENNE SEUILS REPONSE HYPERSTIMULATION OVAIRES NORMAUX DOSES DE L’INDUCTEUR OVAIRES MICROPOLYKYSTIQUES PERTE DE POIDS METFORMINE