L’antigène prostatique spécifique (P.S.A) et cancer de la prostate L. Chassagne LABM BOUVIER-HACHE

L’âge moyen au diagnostic est de 70 ans Quelques chiffres …  Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l’homme (62 245 nouveaux cas estimés en 2005 en France) et la seconde cause de décès par cancer.  Son incidence est en forte augmentation (+ 8,5 % par an entre 2000 et 2006) en raison de l'effet combiné du vieillissement de la population, de l'amélioration des moyens diagnostiques et de la diffusion du dépistage individuel par dosage du PSA. Il s’agit d’un cancer dont la fréquence augmente avec l’âge : les autopsies réalisées sur des sujets décédés d’autres causes que le cancer de la prostate indiquent que la proportion d’hommes ayant un cancer de la prostate varie de 12 % à 40-49 ans à 43 % au-delà de 80 ans. «plus d’hommes meurent avec un cancer de la prostate que d’un cancer de la prostate » L’âge moyen au diagnostic est de 70 ans

RAPPELS STATISTIQUES et EPIDEMIOLOGIQUES

Sensibilité et Spécificité Il est impératif pour un test ou un examen diagnostic de mesurer sa validité intrinsèque, qui correspond à sa capacité à prédire si la maladie est présente. Malade Non malade Test positif VP FP Test négatif FN VN

Sensibilité et Spécificité Il est impératif pour un test ou un examen diagnostic de mesurer sa validité intrinsèque, qui correspond à sa capacité à prédire si la maladie est présente. SENSIBILITE Malade Non malade Test positif VP FP Test négatif FN VN la probabilité que le test soit positif si la maladie est présente, se mesure chez les malades seulement. Sensibilité = VP / (VP + FN)

VP FP FN VN SPECIFICITE Spécificité = VN / (VN + FP) Sensibilité et Spécificité Il est impératif pour un test ou un examen diagnostic de mesurer sa validité intrinsèque, qui correspond à sa capacité à prédire si la maladie est présente. SPECIFICITE Malade Non malade Test positif VP FP Test négatif FN VN la probabilité d'obtenir un test négatif chez les non-malades. Elle se mesure chez les non-malades seulement. Spécificité = VN / (VN + FP)

Notion de seuil … Le seuil d'un test (la valeur à laquelle on décide qu'il devient positif) influence sa sensibilité et sa spécificité. Ainsi, si on abaisse ce seuil, le test sera plus sensible mais moins spécifique. La valeur de ce seuil dépend grandement de l'utilisation que l'on veut faire du test. Les tests très sensibles sont surtout utiles pour s'assurer qu'une maladie est bien présente (peu de faux négatifs) alors que ceux qui sont très spécifiques sont utiles pour s'assurer qu'une maladie n’est pas présente (peu de faux positifs).

Valeur prédictive (ou valeur diagnostique) La valeur prédictive positive est la probabilité que la maladie soit présente lorsque le test est positif. Malade Non malade Test positif VP FP Test négatif FN VN Valeur prédictive positive VP / VP + FP

Valeur prédictive (ou valeur diagnostique) La valeur prédictive négative est la probabilité que la maladie ne soit pas présente lorsque le test est négatif. Malade Non malade Test positif VP FP Test négatif FN VN Valeur prédictive négative VN / VN + FN

Le concept de validité prédictive est très important puisqu'en situation clinique, c'est le résultat du test qui est disponible et c'est à partir de celui-ci que le médecin doit évaluer si la maladie est présente ou pas. Les valeurs prédictives dépendent de la prévalence de la maladie dans la population. Ainsi, pour une même sensibilité et spécificité, la valeur prédictive négative d'un test donné va s'améliorer d'autant que la maladie est rare (peu prévalente) et la valeur prédictive positive du même test va s'améliorer d'autant que la maladie est fréquente. Lorsqu’un test a une bonne valeur prédictive positive, c’est surtout quand son résultat est positif qu’il est fiable. De la même manière, un test avec une bonne valeur prédictive négative est fiable lorsque son résultat est négatif. Par exemple, un test avec une bonne valeur prédictive négative et une mauvaise valeur prédictive positive donne une information valable s’il est négatif mais est difficile à interpréter si son résultat est positif. (DDimères)

L’antigène prostatique spécifique Découvert au Japon en 1971, par l’équipe de Hara et coll. Purifié par Wang et coll. En 1979 Le PSA est une glycoprotéine monomérique de 237 Ac. A, produite quasi-exclusivement par les cellules épithéliales bordant les acini et les canaux de la glande prostatique. (rares cas de sécrétions chez la femme) Elle est présente dans le sperme à la concentration de l’ordre du mg/l Une faible proportion atteint le sérum (concentrations de l’ordre du ng/ml) Enzyme (sérine protéase de type kallicréine présentant une activité trypsine et chymotrypsine) nécessaire au clivage des protéines du sperme (séminogélines et fibronectne) permettant d’assurer une fluidification du coagulum séminal au moment de l’éjaculation.

Le dosage du PSA est effectué par des techniques immunologiques Le dosage du PSA est effectué par des techniques immunologiques. Après l'utilisation d'anticorps polyclonaux, la plupart des techniques actuelles reposent sur le principe du "sandwich" utilisant des anticorps monoclonaux dont l'un est marqué à l'iode 125 ou par une enzyme. Dans le sérum, le PSA se trouve soit libre soit complexé, principalement à l'a2-macroglobuline (PSA2M) masquant les sites antigéniques du PSA et à l'α1-antichymotrypsine (PSA-ACT) Le résultat final du dosage du PSA total est la somme du PSA-ACT et du PSA libre.

Les fabricants se sont acheminés vers une standardisation internationale. Le dosage est équimolaire , ce qui signifie qu’il existe une détection du PSA-libre et du PSA-ACT de manière égale sur une même base molaire. Molécule stable : les prélèvements peuvent être conservés deux semaines à 4°C sans incidence sur la détermination. (sérothèque). Il n’est pas nécessaire d’être à jeun. La demi-vie du PSA est de 2,2 jours. Les manipulations prostatiques (toucher rectal, biopsie...) peuvent provoquer une élévation transitoire du PSA. Aussi est-il conseillé après réalisation de ces examens, d'attendre une dizaine de jours avant de pratiquer un dosage de PSA. Le PSA total et le PSA libre doivent être dosés en même temps sur le même prélèvement. A distance d’une infection uro-génitale (au moins 2 mois) (X 10)

 marqueur extrêmement spécifique de la prostate  avec le volume de la glande prostatique (hyperplasie bénigne prostatique)  marqueur manquant de spécificité dans la détection du cancer prostatique débutant.  la proportion d’hommes de 50 à 75 ans avec un PSA > 4 ng/ml est de l’ordre de 10 %. Variabilité selon les études et les seuils utilisés Pour une valeur seuil de 4 ng/ml : Sensibilité : 75 % Spécificité : 90% VPP : 30 % (7/10 psa > 4 mais absence de KC) VPN : 90 % (absence réelle de KC 9/10) Sensibilité clinique 43 à 80 % Spécificité clinique 60 à 90 % Valeur prédictive positive 30 à 50 % Valeur prédictive négative 80 à 95 %

Si le PSA est supérieur aux valeurs de référence pour l'âge mais inférieur à 10 la probabilité d'avoir un cancer de prostate est de 25%. Si la valeur du PSA est entre 10 et 20 la probabilité monte à 66%. Cependant, dans 20 à 30 % des cas, il peut y avoir un cancer de prostate avec un taux de PSA normal.(sensibilité – FN) Causes d’ du PSA :  Hypertrophie bénigne de la prostate  infection ou inflammation prostatique  cancer de la prostate  infarctus de la prostate Faux positifs Ces résultats faussement positifs posent davantage de problèmes que les faux négatifs  inquiétude inutile, examens complémentaires ou traitement…

Pour une valeur seuil fixée à 4 ng/ml, les cliniciens se heurtent à deux problèmes :  le manque de discrimination entre cancer et adénome lorsque le PSA total est compris entre 4 à 10 ng/ml puisque un quart des hommes ayant un PSA dans cette fourchette ont un cancer (Si la valeur du PSA est entre 10 et 20 la probabilité monte à 66%.). Cela implique donc que 3 sur 4 biopsies prostatiques faites sur ce seul test sont inutiles.  faible VPP  d'autre part, certains patients dont le dosage est "normal" (< 4 ng/ml) peuvent être atteints de cancer (5 à 10 % selon les études) VPN

Afin d'améliorer les performances du dosage du PSA, différents éléments ont été pris en compte La "densité" du PSA  La vélocité du PSA  L'ajustement de la valeur seuil en fonction de l'âge du patient  Le ratio PSA libre / PSA total

le taux par unité de volume de la prostate La "densité" du PSA le taux par unité de volume de la prostate (très opérateur dépendant) : - 1 g d'adénome sécrète environ 0.3 ng/ml de PSA - 1 g de cancer sécrète environ 3 ng/ml de PSA L'utilisation de la densité du PSA pour des valeurs de PSA entre 4 et 10 ng/ml et pour une fraction libre entre 15 et 25% augmenterait la spécificité dans la détection de patients susceptibles d'avoir un cancer de la prostate et donc candidats à une biopsie.

la cinétique d'augmentation du PSA  La vélocité du PSA la cinétique d'augmentation du PSA Une élévation du PSA supérieur à 0.75ng/ml par an ou de 20% par an serait une indication à effectuer des biopsies échoguidées.

 L'ajustement de la valeur seuil en fonction de l'âge du patient AGE < 50 ans < 2.5 ng/ml Entre 50 et 60 ans < 3.5 ng/ml Entre 60 et 70 ans < 4.5 ng/ml Entre 70 et 80 ans < 6.5 ng/ml

 Le ratio PSA libre / PSA total Le PSA circule dans le sérum sous 2 formes : une fraction libre (environ 10 %) et une fraction liée à des protéines (a1 antichymotrypsine et a2 macroglobuline). En cas de maladie cancéreuse prostatique, la proportion de PSA libre par rapport au PSA lié est significativement plus faible que dans l'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP). Par conséquent le ratio PSA libre / PSA total est diminué en cas de cancer.

Quel seuil utiliser pour le ratio PSA libre / PSA total ? Un seuil de 25 % permet une sensibilité de 90 % (10 % de FN) et une spécificité de 30 %. A l'opposé un seuil de 10 % permet une sensibilité de 30 % et une spécificité de 90 % (10 % de FP). Le seuil de normalité du PSA total est discuté actuellement. Certains prônent un abaissement jusqu'à 2 ng/ml et donc un dosage de PSA libre lorsque le PSA total est compris entre 2 et 10 ng/ml. Les données sont discordantes sur cet usage. Quoi qu'il en soit, lorsque le PSA total est inférieur à 4 ng/ml et que le clinicien souhaite le dosage du PSA libre, le seuil du ratio PSA libre / total doit être ramené à 10 % de façon à privilégier la spécificité et éviter les biopsies inutiles.

Couple Toucher Rectal / PSA la technique du toucher rectal comporte des limites importantes puisque seules les parties postérieures et latérales de la prostate sont accessibles à la palpation, par conséquent, entre 40 et 50 % des cancers échappent à la détection. De plus, elle reste très opérateur-dépendant (VPP 28 %) Les études montrent que le toucher rectal utilisé seul n’est pas un outil de dépistage approprié. Le taux de détection est inférieur à celui obtenu par le dosage du PSA seul ou les modalités combinées. En revanche, il est complémentaire du dosage du PSA sérique et peut augmenter le taux de détection de cancer de la prostate, notamment chez les patients dont le PSA est inférieur au seuil de décision de biopsie. De plus, 5 à 10% des cancers palpables ont un PSA normal au début, ce qui nécessite dans le cadre du diagnostic précoce de pratiquer également un toucher rectal. Lorsque le toucher rectal est normal et que le dosage du PSA est inférieur à 10 ng/ml, le calcul du rapport PSA libre / PSA total constitue un argument supplémentaire pour effectuer ou non des biopsies (meilleur discrimination que le PSA total seul)

Fréquence annuelle (tous les 3 ans si PSA < 2 ng/ml) En pratique… Dans le cadre du dépistage individuel, la population ciblée correspond aux hommes de 50 à 75 ans (avec une espérance de vie d’au moins 10 ans) et les hommes à partir de 45 ans en cas de facteurs de risque (2 parents proches ou plus atteints de cancer de la prostate, origine ethnique africaine ou antillaise) Un dosage du PSA total suffit en première intention. Fréquence annuelle (tous les 3 ans si PSA < 2 ng/ml) Le dosage de la fraction libre du PSA n’est pas recommandé en première intention (accord professionnel) Ce dosage est recommandé en deuxième intention, pour certains patients, notamment pour ceux dont la valeur du PSA total est entre 4 et 10 ng/ml et chez qui une première série de biopsies n'a pas révélé de cancer. Il permettra d’indiquer de nouvelles biopsies ou de prescrire un rythme de surveillance tous les 6 mois en cas de rapport du PSA libre/total inférieur à 10 %.

BREF… ▶ Si le PSA total est compris entre 4 et 10 ng/ml, le PSA libre doit être dosé et le rapport PSA libre / PSA total < à 25 % (seuil de sensibilité maximale) doit orienter vers une biopsie prostatique. ▶ Si le PSA total est compris entre 2 et 4 ng/ml , en fonction du contexte clinique et de la vélocité du PSA, c'est à dire la cinétique d'augmentation du PSA (élévation supérieure à 20 % par an) le PSA libre peut être dosé. Dans ce cas, le ratio PSA libre / PSA total < à 10 % (seuil de spécificité maximale) doit orienter vers une biopsie prostatique. ▶ Si le PSA total est supérieur à 10 ng/ml, le dosage du PSA libre n'a plus d'intérêt.

PSA et suivi après traitement Après prostatectomie totale : quand il n'y a pas de cancer résiduel, le PSA est indétectable à partir du 1er mois post-opératoire : la valeur est inférieure à 0,1 ng/ml Si le PSA reste indétectable pendant 5 à 7 ans, il y a peu de risque de récidive. Un seuil de PSA > à 0.2 ng/ml confirmé sur un second prélèvement à 3 mois, est actuellement retenu pour définir l’échec biologique. Après radiothérapie ou autres traitements conservateurs (Curiethérapie, HIFU : ultrasons focalisés de haute intensité) la valeur du PSA peut s'abaisser à 0,5 ou 2 ng/ml (elle peut être indétectable après HIFU). On définit la rechute par une élévation de PSA nadir + 2 ng/ml Après traitement anti-hormonal : le PSA s’abaisse en 3 à 6 mois, la valeur la plus basse observée a une valeur pronostique sur la survie sans récidive. La réponse biologique est observée pendant une durée moyenne de 18 mois puis survient une augmentation du PSA qui définit l’hormono-résistance.

Le rythme du dosage pour les malades traités pour cancer de la prostate est en règle semestriel.pendant 3 ans, puis annuel pendant 10 / 15 ans. Seul le PSA total est dosé. Le PSA libre n’a aucune utilité dans le suivi.

Recommandations L'AFU recommande depuis 2003 l’information des hommes sur les bénéfices et incertitudes du dépistage du cancer de la prostate et les conséquences potentielles des traitements et préconise un dépistage individuel pour les hommes de 50 à 75 ans par dosage du PSA total et toucher rectal annuel. « En l’absence de données épidémiologiques suffisantes et validées, elle ne recommande pas de dépistage systématique de masse, comme cela se fait pour le cancer du sein. »(oct, 2006) L’ANAES et l’AFU fascicule « ÉLÉMENTS D’INFORMATION DES HOMMES ENVISAGEANT LA RÉALISATION D’UN DÉPISTAGE INDIVIDUEL DU CANCER DE LA PROSTATE » Document à l’usage des professionnels de santé Septembre 2004 La valeur seuil de normalité du PSA la plus généralement admise est de 4 ng/ml. Une valeur seuil de 3 ng/ml est proposée pour les hommes de moins de 50 ans ou s’il existe des facteurs de risque.

Ailleurs … U.S. Preventive Services Task Force : aucune recommandation concernant le TR. Le dosage de PSA n’est pas recommandé National Cancer Institute (USA): pas de preuves suffisantes pour recommander le dosage de PSA l’Office of Technology Assessment de la Colombie-Britannique : contre l’utilisation du psa comme moyen de dépistage systématique La Société canadienne du cancer : s’oppose également à l’utilisation systématique du dosage du PSA l’American Urological Association et l’American Urological Association recommandent un dépistage annuel par toucher rectal et dosage du PSA pour les hommes âgés de 50 à 70 ans  l’American Cancer Society recommande à tous les hommes âgés de 50 ans ou plus de subir un toucher rectal une fois l’an.

A savoir …. Au sujet du rapport PSA libre / PSA total : les référentiels considèrent les valeurs seuils d’interprétation non validées La valeur seuil rapportée à l’âge n’est pas utilisée car elle n’est pas validée. la valeur du PSA rapportée au volume prostatique (densité du PSA) n’est pas validée. Leur utilisation dans le cadre du dépistage précoce du cancer de la prostate n’est pas recommandée en première intention (accord professionnel). Elles peuvent cependant aider à la décision individuelle de biopsie prostatique après discussion de leurs avantages et inconvénients entre le patient et le spécialiste (accord professionnel). (Anaes / Service des recommandations professionnelles et service évaluation économique / septembre 2004)

TEST PCA 3 Le gène PCA3 a été découvert en 1999 Le PCA3, contrairement au PSA, est spécifique du cancer de la prostate, ce qui signifie qu’il n’est produit que par les cellules cancéreuses de la prostate et n’est pas influencé par la taille de la prostate.  Sensibilté et spécificité par rapport au ratio PSAl / PSAtotal L’un des objectifs est une meilleure sélection des patients qui doivent être orientés vers des biopsies prostatiques. Interprétation d’un ratio PCA3 / PSA (seuil limite 35) Test urinaire après massage prostatique. 300 euros HN

COMMUNIQUE DE PRESSE mercredi 18 mars 2009 Dépistage du cancer de la prostate : de nouveaux éclairages vont contribuer à la définition de la politique publique à mettre en place http://www.esculape.com/uronephro/prostate_k_depistage-20090318.pdf

Publication prochaine du rapport de l'Office Parlementaire d'Evaluation des Politiques de Santé (OPEPS) produit sur le dépistage individuel et le traitement précoce du cancer de la prostate. programme d'action intégrée de recherche (PAIR) de l'INCa, de l'ensemble de la communauté médicale, scientifique et de santé publique autour des principales questions qui restent posées à propos du cancer de la prostate. Dès juin 2009, le groupe de travail remettra un premier rapport sur les axes prioritaires du PAIR qui seront traduits dans un appel à projets lancé en septembre et doté de 8 M€. C'est ainsi que dès la fin de l'année 2009 et pour le prochain plan cancer 2009-2013, de nouveaux éclairages sur la politique publique de dépistage et de prise en charge du cancer de la prostate devraient être arrêtées en concertation avec l’ensemble des acteurs impliqués, professionnels et associations de patients notamment.

« Le vrai débat n'est pas de savoir s'il faut dépister ou non, mais de se demander face à chaque cas, s'il faut traiter ou pas »  Pr Guy Vallancien - urologue, Institut Montsouris, Paris

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