NOUVEAUX ANTICOAGULANTS

HISTORIQUE CASCADE DE LA COAGULATION QUÊTE DE L’ANTICOAGULANT IDEAL (R)EVOLUTION EN MARCHE NOUVEAUX ANTICOAGULANTS

GRANDES ETAPES DU TRAITEMENT ANTICOAGULANT Années 50: AVK 1960: 1ère utilisation HEPARINE (Lancet 1960) 1985: HBPM prophylactique en milieu chirurgical (Fraxiparine) 1989: HBPM dans TVP constituée en 2 inj/j SC 1998: HBPM en 1 inj/j SC dans TVP (Fraxodi) tinzaparine 1 inj/j SC versus HNF dans EP avec ou sans TVP à l‘exclusion EP instable (étude THESEE-NEJM 1997) énoxaparine 2 inj/j dans TVP avec ou sans EP à l’exclusion EP instable 2003: fondaparinux versus HNF dans EP (étude MATISSE) 2004: fondaparinux versus énoxaparine dans TVP ( BULL et coll)

LIMITES DES ANTICOAGULANTS HEPARINES HNF/HBPM AVK DELAI D’ACTION (EFFET DIFFERE, PROGRESSIF) FENÊTRE THERAPEUTIQUE ETROITE LARGES VARIATIONS INTER ET INTRA-INDIVIDUELLES (génétiques, environnement…) SURVEILLANCE BIOLOGIQUE IATROGENIE IMPORTANTE INTERACTIONS NOMBREUSES (absorption, transport, métabolisme) ORIGINE ANIMALE VOIE PARENTERALE RISQUES (TIH, …) TRAITEMENT PROLONGE: EFFETS SECONDAIRES

ANTICOAGULANT IDEAL VOIE ORALE ET ACTION RAPIDE (APPARITION ET DISPARITION RAPIDE DE L’EFFET) FENÊTRE THÉRAPEUTIQUE LARGE RAPPORT BÉNÉFICE/RISQUE ÉLEVÉ PAS D’INTERFÉRENCES AVEC ALIMENTATION ET CO-MÉDICATIONS STABILITE DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES DURANT TOUT LE TRAITEMENT PAS DE SURVEILLANCE BIOLOGIQUE ANTIDOTE SPÉCIFIQUE DISPONIBLE COÛT ACCEPTABLE

(R)EVOLUTION Anti-IIa = antithrombine direct gatran: dabigatran = Pradaxa Anti-Xa direct xaban: rivaroxaban = Xarelto apixaban = Eliquis edoxaban

inhibiteurs de la thrombine ACTIVITE THROMBINIQUE BREF RAPPEL DE L’HEMOSTASE inhibiteurs du Xa - indirects: HNF, HBPM, fondaparinux,idraparinux - directs: apixaban, rivaroxaban Facteur tissulaire INITIATION Va VIIa Xa PROPAGATION inhibiteurs de la thrombine - indirects: HNF, danaparoïde (AT III dépendants) - directs: hirudine, ximélagatran, dabigatran ACTIVITE THROMBINIQUE II a (thrombine) FIBRINOGENE FIBRINE

RIVAROXABAN (XARELTO): ANTI-Xa DIRECT - inhibition directe, sélective, réversible, spécifique, du Facteur Xa - voie orale - pic plasmatique rapide (2h – 4h) - excellente biodisponibilité (80%) - élimination rénale (65%) et hépatique - pas de TIH - pas d’adaptation au poids - demi-vie courte (7h – 11h)

RIVAROXABAN (XARELTO): ANTI-Xa DIRECT Interactions médicamenteuses: - via Pgp et cytochrome P 450 - inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir…) - anti-fongiques azolés (kétoconazole,…) - vérapamil - macrolides

Apixaban: Edoxaban: ELIQUIS anti-Xa direct biodisponibilité bonne (66%) demi-vie 12h élimination mixte (75% foie – 25% rein) pic plasmatique 3h – 4h Edoxaban: anti-Xa direct pic plasmatique 2h rapidement efficace

DABIGATRAN (PRADAXA): ANTI-THROMBINE DIRECTE (ANTI IIa) ACTION: sur la THROMBINE LIBRE: empêche la « dissémination » de la thrombose sur la THROMBINE LIEE A LA FIBRINE: complète l’effet en « stérilisant » la thrombose LIAISON REVERSIBLE à la thrombine EFFET SPECIFIQUE ET SELECTIF sur la thrombine d’où: courbe dose/effet linéaire effet anticoagulant prévisible

DABIGATRAN (PRADAXA): ANTI-THROMBINE DIRECTE (ANTI IIa) cible: THROMBINE = F IIa voie orale prodrogue: étéxilate dabigatran = PRADAXA absorption intestinale biodisponibilité faible (8 %) mais stable T max: 2 à 4 heures pas d’interférence alimentaire faible variabilité inter et intra-individuelle pas de surveillance biologique élimination rénale à 80 % (mais dialysable) demi-vie d’élimination: 8 à 17 heures

DABIGATRAN (PRADAXA): ANTI-THROMBINE DIRECTE (ANTI IIa) métabolisation hépatique, mais ne passe pas par le cytochrome P 450: peu d’interférences médicamenteuses mais transporteur Pgp (P-glycoprotein): responsable de la faible absorption digestive inhibiteurs Pgp:  dabigatran quinidiniques (Longacor, Sérécor) amiodarone: diminuer de 50% la posologie inducteurs Pgp: dabigatran vérapamil, millepertuis…: précautions d’emploi

Prévention de la MTEV en chirurgie orthopédique lourde (PTH – PTG)

Efficacité non inférieure et risque hémorragique équivalent dabigatran (PRADAXA) en prévention chirurgie orthopédique lourde (PTH – PTG) Etude Dose Nombre patients ETEV Hémorragies Majeures PTH 28 – 35 jours RE-NOVATE Énoxaparine 40 mg 897 6,7 % 1,6 % Dabigatran 150 mg 874 8,6 % 1,3 % 220 mg 880 6 % 2 % PTG 6 – 10 jours RE-MODEL Enoxaparine 512 37,7 % 526 40,5 % 503 36,4 % 1,5 % Efficacité non inférieure et risque hémorragique équivalent par rapport aux HBPM

Dabigatran dans la prévention de la MTEV en chirurgie orthopédique lourde Deux doses: 150 mg/j et 220 mg/j 150 mg/j en une prise > 75 ans insuffisance rénale modérée amiodarone associée 220 mg/j en une prise: pour tous les autres demi-dose le premier jour et 4h après intervention, surtout si rachi-anesthésie C.I. grossesse ou allaitement insuffisance rénale ou hépatique sévère A la sortie: prévoir HBPM le 1er jour si pharmacie éloignée ou commande nécessaire

Rivaroxaban (XARELTO) en prévention chirurgie orthopédique lourde (PTH – PTG) Etude Dose Nombre Patients ETEV Hémorragies majeures PTH 35 jours RECORD 1 Énoxaparine 40 mg 4541 3,7 % 0,1 % Rivaroxaban 10 mg 1,1 % 0,3 % PTG 10 – 14 jours RECORD 3 2531 18,9 % 0,5 % 9,6 % 0,6 % RECORD 4 30 mg x 2 3148 10,1 % 6,9 % 0,7 % Efficacité supérieure sans augmentation significative du risque hémorragique par rapport aux HBPM

Rivaroxaban dans la prévention de la MTEV en chirurgie orthopédique lourde 10 mg/jour première prise pleine dose 6h à 10h post-op pas d’ajustement de dose quels que soient l’âge et le poids C.I. si clearance < 15 ml/mn prudence si clearance 15 – 30 ml/mn durée 2 sem (PTG) – 5 sem (PTH)

Prévention MVTE en orthopédie (PTH – PTG) ETUDES AMM dabigatran RE-MODEL RE-MOBILIZE RE-NOVATE OUI 150 mg/j ou 220 mg/j rivoraxaban RECORD I (PTH) RECORD II (PTH) RECORD III (PTG) 10 mg/j

Prescription des anticoagulants en prophylaxie permettant d’optimiser le bénéfice/risque (non validé par une étude) Enoxaparine 40 mg Arixtra 2,5 mg Pradaxa 150 mg à J+1 Xarelto 10 mg à J0 pour tous les patients femme enceinte relais AVK et Plavix traitement curatif I. rénale sévère diabétique coronarien non stenté sujets > 75 ans I. rénale modérée poids < 55 kg si amiodarone si risque de saignement obésité sujets < 75 ans risque thrombo- embolique veineux

Contre-indications principales Enoxaparine Arixtra 2,5 mg Pradaxa Xarelto 10 mg TIH I. rénale > 75 ans I rénale sévère I. hépatique quinidine grossesse AVK (Plavix) kétoconazole ritonavir I. rénale sévère

Perspectives d’avenir proche Prévention en chirurgie générale et médecine Traitement phase aiguë MVTE Prévention prolongée MVTE après 6 mois Prévention des complications thrombo-emboliques de la fibrillation atriale

Traitement curatif de la MTEV

TVP: oui avec doses majorées EP: résultats en attente Principaux nouveaux anticoagulants développés dans le traitement curatif de la MVTE Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Cible d’action Anti-IIa Anti-Xa Voie d’administration Orale Programmes d’études en curatif dans la MTEV RE-COVER (TVP et/ou EP) EINSTEIN (TVP - EP) AMPLIFY HOKUSAI Contre-indiqué chez l’insuffisant rénal Oui Interactions médicamenteuses P-gp P-gp et P450 Utilisable à la place de l’héparine ou dérivés Non TVP: oui avec doses majorées EP: résultats en attente Étude en cours avec doses majorées Utilisable à la place des AVK TVP: oui Étude en cours

Principaux résultats de RECOVER Dabigatran 150 mg x 2/j 6 mois N = 1274 AVK INR 2 à 3 N = 1265 Récidives MTEV 2,35 % 2,13 % p < 0,001 (non-infériorité) Hémorragies majeures 1,6 % 1,9 % NS Hémorragies cliniquement significatives 5,6 % 8,8 % p = 0,002

Principaux résultats de EINSTEIN-DVT rivaroxaban 15 mg x 2/j, 21 j puis 20 mg x 1/j traitement conventionnel énoxaparine > 5 j puis relais AVK récidives MTEV 2,1 % 3 % p < 0,0001 (non infériorité) hémorragies majeures et cliniquement significatives 8,1 % NS

Traitement phase aiguë MVTE ETUDES AMM dabigatran RECOVER NON rivoraxaban EINSTEIN DVT/PE

Prévention secondaire MVTE après 6 mois ETUDES AMM dabigatran RE-SONATE (en cours) RE-MEDY (en cours) NON rivoraxaban EINSTEIN EXT (en cours)

Prévention des complications thrombo-emboliques de la FA

Prévention des complications thrombo-emboliques de la fibrillation atriale ETUDES AMM dabigatran RELY (NEJM 2009) FDA Europe (04/08/2011) rivoraxaban ROCKET-AF (AHA nov 2010) NON apixaban AVERROES ARISTOTLE

Influence sur les tests de coagulation

CONCLUSION

Le rêve est en passe de devenir réalité mais ATTENTION AU CAUCHEMAR multiples molécules posologies différentes suivant molécules et indications acquérir la maîtrise de ces nouveaux outils modifications de l’éducation thérapeutique du patient observance +++ banalisation, absence de contrôle biologique, …

pas d’effet antithrombotique sans risque hémorragique respect strict des indications respect strict des contre-indications surveillance phase IV développement de tests de monitorage biologique surveillance biologique non obligatoire mais … en cas de saignement ? chirurgie urgente ? suspicion surdosage ? gestion du risque hémorragique aucun antidote spécifique aucun test biologique pour évaluer quantitativement et spécifiquement les effets des NACO arrêt médicament (élimination rapide +++) (PF congelé, PPSB, Novoseven, charbon, dialyse, ….) nécessité de recommandations pour prise en charge d’un examen invasif/geste chirurgical urgent (relais …)