Métabolisme des acylglycérols et des sphingolipides Objectifs Indiquer le devenir des produits de dégradation des acylglycérols Décrire le mécanisme de la régulation de la dégradation des triglycérides 3) Indiquer la provenance du glycérol lors de la biosynthèse 4) Décrire les étapes de la synthèse des triglycérides 5) Décrire le mode de régulation de la synthèse des triglycérides

Métabolisme des acylglycérols et des sphingolipides Plan Généralités Catabolisme des acylglycérols I.1 Introduction I. 2 Action de la lipase hormono-sensible I. 3 Action de la lipase indépendante aux hormones I. 4 Action de la liporotéine- lipase I. 5 Devenir du glycérol I. 6 Devenir des acides gras I. 7 Régulation

Métabolisme des acylglycérols et des sphingolipides II. Biosynthèse des acylglycérols II.1 Introduction II. 2 Origine du glycérol II. 3 Origine et activation des acides gras II. 4 Synthèse des triglycérides II. 5 Régulation de la synthèse III. Biosynthèse des phospholipides IV. Biosynthèse des sphingolipides

Métabolisme des acylglycérols et des sphingolipides Généralités Réserve énergétique pour la cellule mobilisable en l’absence de glucose Formés dans la paroi intestinale, le foie et le tissu adipeux à partir du glycérol et des acides gras Dégradation par hydrolyse en glycérol et acides gras

I. Catabolisme des acylglycérols I.1 Introduction Dégradation des TGD par Hydrolyse préalable Hydrolyse est assurée par les lipases en deux temps - Adipocytes: Triglycéride lipase sensible aux hormones donnera des 2- monoacylglycérol + AG - cellules: une lipase indépendante aux hormones libère le dernier AG et le glycérol lipolyse adipocytaire accrue: diète prolongée, exercice physique et stress.

I.2 Action de la lipase hormono-sensible Tissu adipeux CH2- OOC- R1 CH- OOC- R2 CH2- OOC- R3 CH2OH CH- OOC- R2 2 R- COOH + + glucagon, adrénaline, noradrénaline Lipase I.3 Action de la lipase non sensible aux hormones CH2OH CHOH CH2OH CH- OOC- R2 + R-COOH + H2O

I.4 Action de la lipoprotéine- lipase CH2-O-CO-R1 CH-O-CO-R2 CH2-OH Lipoprotéine- lipase Triglycérides (chylomicrons et VLDL) R- COOH + + Apolipoprotéine C II CH2OH CHOH CH2-O-CO-R1 CH-O-CO-R2 CH2-OH diglycéride lipase 2R- COOH +

I.5 Devenir du glycérol Précurseur synthèse des lipides ou du glucose ( néoglucogenèse) ou voie de la glycolyse Glycérol Phosphorylation du glycérol La réaction est catalysée par la glycérol kinase. Le glycérol 3-P formé Peut être utilisé pour la synthèse des lipides Glycérol + ATP glycérol 3- P + ADP Déshydrogénation du glycérol 3-P Glycérol3-P + NAD+ 3-P- dihydroxyacétone + NADH,H+ Glycérol-P déshydrogénase Isomérisation en glycéraldéhyde 3-P L’enzyme est la phosphotriose isomérase ( glycolyse). Le glycéraldéhyde 3-P peut suivre la voie de la glycolyse ou celle de la néoglucogenèse. 3-Pdihydroacétone glycéraldéhyde 3-P

I.6 Devenir des acides gras AG libérés Sang Tissus oxydation AG + albumine Seul le foie transforme le flux important des AG en corps cétoniques

Régulation assurée par la lipase hormono-sensible I.7 Régulation Régulation assurée par la lipase hormono-sensible Elle est régulée par phosphorylation / déphosphorylation ATP Cathécolamines Cortisol glucagon + Adényl-cyclase AMPc Lipase phosphorylée active Lipase déphosphorylée inactive vitesse Hydrolyse des TGD En post prandial, le taux élevé d’insuline inhibe l’enzyme en transformant la forme phosphorylée en forme déphosphorylée inactive.

II. Biosynthèse des acylglycérols II.1 Introduction La synthèse des triglycérides a lieu dans le foie, le tissu adipeux et la paroi intestinale II.2 Origine du glycérol Le L- glycérol provient de la réduction de la 3-phosphodihydroxyacétone formée par la voie de la glycolyse (tissu adipeux) Glycérol3-P déshydrogénase CH2OH HO-C-H CH2O- P CH2OH C = O CH2O-P NADH + H+ NAD+

II.2 Origine du glycérol Dans le foie: le foie possède une glycérol-kinase qui va utiliser le glycérol provenant de l’hydrolyse des triglycérides du tissu adipeux et apporté par voie sanguine. CH2OH HO-C-H CH2OH HO-C-H CH2O- P Glycérol-kinase ATP ADP L- 3-glycérophosphate L- glycérol la quantité de L-3-glycérophosphate disponible est le facteur limitant de la biosynthèse des triglycérides

II.3 Origine et activation des AG Les AG proviennent des chylomicrons et des VLDL hydrolysés par la lipoprotéine lipase Les AG sont activés en acyl-CoA (foie) II.4 Synthèse des triglycérides La synthèse comporte trois étapes: formation de l’acide phosphatidique, déphosphorylation de ce dernier en diglycéride et estérification de la dernière fonction alcool du glycérol

II.4 Synthèse des triglycérides Formation de l’acide phosphatidique FOIE – REIN - COEUR TISSU ADIPEUX – INTESTIN CH2OH CHOH CH2OH C = O CH2O-P NADH,H+ ATP NAD+ ADP DHA-P Kinase CH2OH HO-C-H CH2O- P déshydrogénase Glycérol L-3-glycérol P 2 R-CO-SCoA Acyl transférase 2 CoASH CH2-O-CO-R1 CH-O-CO-R2 CH2-O-P Acide L-phosphatidique

Formation du diacylglycérol ou diglycéride Phosphatidate phosphatase CH2-O-CO-R1 CH-O-CO-R2 CH2-O-P CH2-O-CO-R1 CH-O-CO-R2 CH2-OH + H2O + Pi Diacylglycérol Formation du triacylglycérol ou triglycéride CH2-O-CO-R1 CH-O-CO-R2 CH2-OH AcylCoA transférase CH2-O-CO-R1 CH-O-CO-R2 CH2-O-CO-R3 + Acyl-CoA + HSCoA

Les triacylglycérols sont libérés dans le cytosol sous forme de gouttelettes lipidiques ou dans la lumière du réticulum endoplasmique Dans les adipocytes, ces gouttelettes fusionnent et migrent au centre des grands globules lipidiques Dans le foie et l’intestin, les triglycérides sont enveloppés d’une couche de protéines donnant des lipoprotéines (chylomicrons et VLDL).

II.5 Régulation de la Synthèse En période alimentaire, l’apport de nutriments et l’hyperinsulinémie active les réactions d’estérifications L’insuline par ses récepteurs: - inhibe la triglycéride lipase contrairement aux cathécolamines, cortisol et glucagon active, - induit la synthèse de la lipoprotéine-lipase et donc la disponibilité en AG provenant des chylomicrons et des VLDL - active les transporteurs permettant l’entrée du glucose dans les adipocytes et la glycolyse pour la synthèse du glycérol 3-P Inhibition de tous ces effets en période de jeûne.

III. Biosynthèse des phospholipides Synthèse des phospholipides est identique à celle des TGD jusqu’au stade du diacylglycérol Ensuite Réactions spécifiques permettant de fixer l’alcool Nature de l’alcool va déterminer la nature du phospholipide ( choline, éthanolamine, inositol) Les phospholipides n ’ont pas de rôle énergétique Eléments de la structure des lipoprotéines et des membranes cellulaires, précurseurs de seconds messagers ( phosphatidyl- inositol- triphosphate) Dérivent des acides phosphatidiques dont la forme activée par réaction avec le CTP est appelée CDP- diglycéride.

Voie du CDP- DIACYL- GLYCEROL CH2 – O – CO – R1 R2 – CO – O – C - H CH2 – O - P CYTOSINE H P 3 - O - CH2 + Acide L - phosphatidique CTP CYTOSINE H P - O - CH2 CH2 – O – CO – R1 R2 – CO – O – C - H CH2 – O - P - O - + PPi Cytidine – diphosphate – diacyl – glycérol CDP – Diacyl - glycérol

Exemple de la phosphatidyl-choline Phosphorylation de la choline Choline + ATP Choline phosphate + ADP Choline kinase Transfert de la choline sur le CTP CTP choline cytidyl transférase CTP + choline phosphate CDP- choline + PPi Synthèse de la phosphatidylcholine Phosphocholine transférase CDP- choline + 1,2-diacylglycérol CMP + phosphatodylcholine Les phospholipides sont dégradés par 4 types de phospholipases (PCEM1)

IV. Biosynthèse des sphingolipides Formation de la sphingosine CoA SH palmitaldéhyde Palmityl-CoA ATP Sérine NADH,H+ NAD+ ADP + Pi CO2 FADH2 FAD Dihydrosphingosine sphingosine AcylgrasCoA CoA SH céramide Sphingosine amidifiée par un acyl-CoA formant un céramide, précurseur des autres sphingolipides

Formation des autres sphingolipides La fonction alcool primaire d’un céramide peut être substitué par des oses activés pour former des cérébrosides puis des gangliosides ou des sulfatides. UDP galactose (glucose) UDP Psychosine sphingosine CoA SH AcylgrasCoA Galactosyl(glucosyl) sphingosine UDP galactose (glucose) céramide CoA SH AcylgrasCoA (N- acyl sphingosine) UDP CDP choline CMP Galacto(gluco) cérébroside Galacto(gluco) cérébroside sphingomyéline