MASTER PHARMACOLOGIE M2 : Module Pédiatrique Les difficultés d’administration des médicaments à l ’enfant Mise en forme pharmaceutique J.E. FONTAN, Hôpital Jean Verdier

Introduction Carence de données cliniques En 2002 : 125 essais sur mineurs = 10% du total des essais Formes galéniques spécifiques

Les difficultés d’administration des médicaments à l ’enfant : la carence de formes pédiatriques Enquête de la SFP 1 jour donné en 1998 59 réanimations et néonatalogies 73% des médicaments administrés inadaptés à l ’enfant 94% de non conformité à l ’AMM Tréluyer, Springer, 1999

Prescriptions hors AMM pour : l’âge : 65% la posologie : 13% pour l’indication : 28% la voie d’administration : 9% la forme galénique : 73% contre-indiqués : 2%

Pourcentage de prescription hors AMM pour l’âge dans les différentes classes d’âge

Les difficultés d’administration des médicaments à l ’enfant : comment traiter un enfant avec une forme adulte ? Comment administrer une forme orale solide à un enfant de moins de 6 ans ? AFSSAPS : pas de forme orale solide avant 6 ans Comprimé : fractionné (cp sécable ou non) broyé mélangé à un aliment solide ou liquide Gélule : mélangée à un aliment solide ou liquide Pas de fractionnement

Les difficultés d’administration des médicaments à l ’enfant : comment traiter un enfant avec une forme adulte ? COMPRIME simple pelliculé Gastro-résistant LP Soluble, effervescent Sublingual Sécable (en 2 ou en 4)

Les difficultés d’administration des médicaments à l ’enfant : comment traiter un enfant avec une forme orale adulte ? Conséquences : Dose erronée Biodisponibilité modifiée Tolérance digestive, reflux gastro-oesophagien accru avec les cps effervescents (+sodium) Goût , compliance

Gélules = capsules dures Les difficultés d’administration des médicaments à l ’enfant : comment traiter un enfant avec une forme adulte ? Gélules = capsules dures Déconditionnement simple problème du fractionnement problème de goût, compliance problème adsorption sonde gastrique

Les difficultés d’administration des médicaments à l ’enfant : comment traiter un enfant avec une forme adulte ? Poudres et Granulés Sachet ou vrac reconstitution Forme liquide Solution ou suspension

Les difficultés d’administration des médicaments à l ’enfant : Comment administrer à l ’enfant une forme orale liquide ? Goût Facilité du fractionnement Facilité en cas de sonde gastrique Pb de conservation … et de conservateurs Instrument de mesure +++

Peut-on administrer une solution injectable par voie orale ? Les difficultés d’administration des médicaments à l ’enfant : comment traiter un enfant avec une forme adulte ? Peut-on administrer une solution injectable par voie orale ? Valider le process ! Ex : omeprazole versus ranitidine

1- PEDIAD : modalités d’administration des médicaments à l’enfant hospitalisé OBJECTIFS : Comment les médicaments sont-ils administrés à l’enfant hospitalisé ? Quelles sont les difficultés rencontrées ? Quelles recommandations dégager en priorité ? Fontan JE Mille F, Brion F Arch Ped 2004, 11 : 1173-84

PEDIAD : l’administration des médicaments à l’enfant hospitalisé MATERIELS ET METHODE : Observation directe de l’administration Voie orale et injectable (hors N.P.) Toutes les administrations réalisées par un(e) infirmier(e) pendant une tranche horaire Pas d’analyse de la prescription Analyse sur EPI-INFO et EPISURV (EpiConcept) Prix Initiatives Glaxo-Wellcome

PEDIAD : l’administration des médicaments à l’enfant hospitalisé 14 Hôpitaux réanimation, néonatalogie, pédiatrie générale, chirurgie, médecine spécialisée Enfants de moins de 6 ans Période : mars 2001 à avril 2002

PEDIAD : RESULTATS 1946 observations directes Enfant : âge moyen 12,6 mois, et 8.5kg 30,3% portaient une sonde entérale dispensation nominative : 22%

PEDIAD : RESULTATS

PEDIAD : Résultats - FOL Prête à l’emploi : 83,8% Reconstitution : 16,2% 8% des médicaments administrés par voie orale étaient des injectables Ré-administré au même patient : 23,5% Administration à plusieurs patients : 80% Le flacon passe de chambre en chambre : 11,9%

PEDIAD : Résultats - Comprimés 74,2% des comprimés ont été broyés 46,7% des comprimés ont été coupés En cas d’indication pédiatrique, les cp étaient moins souvent coupés (p<0,05) La fraction non administrée était conservée dans 44,2% des cas. Devenir de la fraction conservée : Administrée au même patient : 67,6% A un autre patient 32,4%

PEDIAD : Résultats - Comprimés Le comprimé a été dispersé dans un liquide dans 96,4% des cas. Le comprimé a été mélangé dans un volume connu suivi du prélèvement d'une fraction connue de ce volume dans 34,7% des cas ! Précision de la dose …?

PEDIAD - Gélules 67% ont été préparées par les pharmacies hospitalières Les pharmacies qui réalisaient une DJIN ont produit plus de gélules (p<0,0001) Administration dans sonde gastrique : 54,2% Une fraction de la dose administrée : 16,9% Dans ce cas, la poudre était mélangée dans un liquide et fractionné à l’aide d’une seringue Précision de la dose ?

PEDIAD : RESULTATS Médicaments injectables Seulement 11,9% des médicaments injectables étaient prêts à l’emploi. N.B. : Un médicament injectable prêt à l'emploi est défini comme une solution injectable ne nécessitant ni dilution ni fractionnement de la dose.

PEDIAD : RESULTATS Médicaments injectables 11% des observations : double dilution 35,5% des observations : l’infirmière a prélevé moins du 1/4 de la quantité présente dans la spécialité Les 2 pratiques sont liées (p<0,001).

PEDIAD : RESULTATS Médicaments injectables Devenir de la fin du flacon ou de l’ampoule : Jeté : 77,2% Administrée au même patient 10% À un autre patient : 12,8% N.B. : Parmi les 77,2% des fractions non utilisées jetées, 35,5% sont > ¾ de la quantité initiale !

PEDIAD : RESULTATS Médicaments injectables 8,1% des médicaments administrés par voie orale sont des médicaments injectables (66/812) Le volume de la seringue servant à prélever le p.a. dans l’unité thérapeutique était adapté dans 69,3%% des cas. Seulement 1% de médicaments injectables préparés par la pharmacie

PEDIAD : RESULTATS Médicaments injectables Présentation Dose Volume Atropine 0,25mg/ml 10µg 0,04 ml Adrénaline Digoxine 0,05mg/ml 5µg 0,1 ml Vecuronium 4mg/ml 50g 0,0125ml Fentatnyl 3g 0,06 ml Doses calculées pour un prématuré de 1kg

Médicaments injectables Dilutions de Nétilmicine en Néonatalogie * : (N=50) Dans 50% des cas, l’erreur était supérieure à 10% L’erreur est d’autant plus importante que le volume prélevé est faible ! Prélever une quantité suffisante et faire varier le solvant de dilution Tenir compte de l’espace mort de la seringue et de l’aiguille * Tréluyer J-M, Hubert P. In : Les médicaments en réanimation néonatale, Springer 1999

Médicaments injectables Exemple pratique : Vous devez administrer 0,1ml de solution buvable de digoxine, diluée dans QSP 0,9ml de Glucose 5%. Comment faites-vous ?

Médicaments injectables Exemple pratique : Si une infirmière prélève 0,1ml dans une seringue de 1 ml munie d’une aiguille SC, et complète avec 0,9ml de G5 : Elle injecte 2,5 fois la dose prescrite ! Diluer 1ml de digoxine avec 9ml de G5, puis prélever 1 ml de cette solution. Prélever d’abord une partie du G5, puis la digoxine entre 2 traits, puis compléter QSP 1ml. Les médicaments en périnatalogie. Brion F, Cabrol D, Moriette G, Pons G ; Masson 2003.

Médicaments injectables Circuit de perfusion : Adulte : Diamètre = 1mm Environ 1ml/m Tubulure spécifique Diamètre = 0,3 mm Environ 0,1ml/m

Médicaments injectables Pousse seringue électrique Délai de latence fonction du débit d’injection De la distance entre site d’injection et l’enfant Variation de débit si débit faible Volume de la seringue Volume mort de la seringue quand le pousse- seringue est en butée Volume de la purge = 2 fois le volume à purger Utiliser des pousse-seringues acceptant des seringues de faible volume et de démarrage rapide à faible débit Les médicaments en périnatalogie. Brion F, Cabrol D, Moriette G, Pons G ; Masson 2003.

ATU : spécialités pédiatriques Acétate de zinc GALZIN 50 mg, gélule    Ciclosporine RESTASIS 0,05%,solution buvable    Hydrate de chloral WELLDORM 28.6 mg/ml, solution buvable et CHLORALHYDRAT-Rectiole 600 mg, solution rectale   NifédipineAPRICAL LOSUNG 20 mg/ml, solution buvable   Vitamine E ORPHAN EUROPE 100 mg/ml, suspension buvable : ATU de cohorte

Préparation magistrale Un patient Extemporanée MISE EN FORME PHARMACEUTIQUE ET SES CONTRAINTES : Que font les pharmaciens ? Préparation magistrale Un patient Extemporanée Bonne Pratiques Officinales Préparation hospitalière Un ou plusieurs patients notion de lot péremption BPF / BPPH Déclaration à l ’AFSSAPS

Préparations de formes orales solides : MISE EN FORME PHARMACEUTIQUE ET SES CONTRAINTES : Que font les pharmaciens ? Préparations de formes orales solides : les gélules Préparations hospitalières : BPF / BPPH standardiser les dosages disponibles afin de préparer des lots pour plusieurs patients

MISE EN FORME PHARMACEUTIQUE : Que font les pharmaciens ? ENQUETE SFPC 53 pharmacies hospitalières (dont tous les CHRU) Toutes les préparations pédiatriques réalisées en 1997 1 million de gélules préparées Fontan et al., Arch. Ped. 2000, 7: 825-832

Marketed Name (France) Les principes actifs les plus préparés en France et en Europe pour l ’enfant hospitalisé FUROSEMIDE IP LASILIX SODIUM CHLORURE Abs RCP PROPRANOLOL R AVLOCARDYL PHENYTOINE DI HYDAN VANCOMYCINE/COLISTINE DECONTAMINANTE ENFANT SPIRONOLACTONE ALDACTONE RANITIDINE AZANTAC HYDROCORTISONE  FLUDROCORTISONE FLUDROCORTISONE  CAPTOPRIL AD LOPRIL  DCI  Statut*   Marketed Name (France)

MISE EN FORME PHARMACEUTIQUE : Que font les pharmaciens ? Formes orales liquides : solutions ou suspensions Formulation Goût Stabilité Conservation Instrument de mesure

MISE EN FORME PHARMACEUTIQUE : Que font les pharmaciens ? Médicaments injectables prêts à l ’emploi Centralisation Préparation magistrale Reconstitution

PEDIEM : les erreurs d’administration Evaluer les erreurs d’administration et mettre en évidence les facteurs associés Prot S, Fontan JE, Alberti C, Bourdon O, Farnoux C., Macher MA, Foureau A, Faye A, Beaufils F, Gottot S, Brion F. Int J Qual Health Care 2005

PEDIEM : Matériel et méthodes Observation directe et anonymat Externe ou interne en pharmacie Lundi au vendredi matin Suivi interne ou pharmacien senior Comité gravité a posteriori Analyse statistique Analyse multi-niveaux hiérarchisée (SAS®) Financement PHRC 2000

Hiérarchie des données 4 unités de soin 12 observateurs 271 jour-observations 485 infirmière-jours 648 patient-jours 336 patients 1719 opportunités d’erreur 430 opportunités d’erreur avec au moins une erreur 538 erreurs 477 erreurs administration 61 anomalies de prescription

Traitement Prescription Statut réglementaire Circuit informatisée Autre 92,4% 7,6 RAJOUTER 0,3 Circuit Voie d’administration p.o. ou SNG* parentérale 80,9% 12,7 * SNG : Sonde Naso-Gastrique

Taux d’erreur par service Types d’erreur Prot S, Fontan JE, Alberti C et al, Int J Qual Health Care 2005

Facteurs de risque médicament - patient - infirmière Facteur protecteur Circuit médicament Non précisé (RR=2,06, p=0,02) Cardiovasculaire (RR=3,38, p=0,02) Toutes voies sauf IV (p=0,001) Anti-infectieux (RR=2,43, p=0,05) Voie Intraveineuse (RR=0,28, p=0,0001) Intérimaire, stagiaire, pool (RR=1,04, p=0,03) Système nerveux central (RR=2,65, p=0,04) Nombre de soins spécifiques (RR=1,22, p=0,04) Prot S, Fontan JE, Alberti C et al, Int J Qual Health Care 2005

Comité de « gravité » Composition du comité 2 médecins 1 cadre infirmier 2 pharmaciens 1 épidémiologiste Résultats Pas de réaction 144 30,8% Action mineure 240 51,4% Examen ou surveillance supplémentaire 20 4,3% Modification majeure du traitement 63 13,5% Réaction majeure 0 0,0%

Utilisation de la méthode AMDEC en unité de soins intensifs néonatale Diagramme des processus Identification des défaillances et analyse de leur criticité par un groupe de 8 membres Ex : Erreur de dose = causes très nombreuses (Organisation, Environnement, Personnel, Technique) Identification of priorities for Medication Safety in Neonatal Intensive Care.Kunac DL, Reith DM. Drug safety 2005 : 28(3) : 251-61.

PHARMACY PREPARATION AND DISPENSING Diagramme des process TRANSMISSION PHARMACY PREPARATION AND DISPENSING (E) Medication orderes ex pharmacy (F) Verify order and computer entry (G) Select and dispense medication (H) Delivery to NICU Medication not held as ward stock Independent double check 16 HISTORY PRESCRIBING REVIEW 8 14 2 (B) Decide on therapy (C) Prescribe medication (A) Obtain and document medication history (D) Evaluation of order Medication held as ward stock 5 12 38 14 MONITOR ADMINISTRATION DOCUMENT ADMINISTRATION (N) Assess patient reponse (M) Administer medication (L) Document medicine administration (K) Identify patient (J) Prepare medication (I) Select medication Independent double check 7 16 8 7 29 15 Identification of priorities for Medication Safety in Neonatal Intensive Care.Kunac DL, Reith DM. Drug safety 2005 : 28(3) : 251-61.

Utilisation de la méthode AMDEC en unité de soins intensifs néonatale Résultats 72 défaillances potentielles 193 causes et effets associés Etapes les plus vulnérables : la mise en forme du médicament par l’infirmière avant administration La prescription L’administration

Utilisation de la méthode AMDEC en unité de soins intensifs néonatale Résultats Scores de risque : de 273 à 33 Carence de formation sur la sécurité médicamenteuse (273) Manque d’expérience en néonatalogie (265) L’inadéquation des formes disponibles à l’enfant coté en 9ème / 193 (240)

Recommandations : American Academy of Pediatrics Policy statement Personnel infirmier et pharmaceutique en nombre suffisant dans les unités de soins ! (;>) Livret thérapeutique pédiatrique DM spécialisés Standardiser les unités, les doses … Former les personnels médicaux et infirmiers Développer la gestion des risques et favoriser la déclaration des incidents Informatiser la prescription : Pediatrics 2003 ; 112 (2) : 431-6

Assurer la sécurité et la qualité thérapeutique Fontan J. E., Maneglier V., Nguyen X.V., Loirat C., Brion F. Pharm. World Sci. 2003 25(3) : 112-117.

Recommandations aux AFSSAPS, EMEA, DHOS Inclure dans les RCP les indications et posologies pédiatriques, et les modalités de dilution, de conservation et d’administration des médicaments Favoriser et diffuser des études de stabilité des préparations pédiatriques Favoriser les unités centralisées de production de préparations pédiatriques Réaliser des essais cliniques pédiatriques : encourager la recherche clinique pédiatrique institutionnelle et privée

CONCLUSION Tutelles Laboratoires pharmaceutiques Infirmier Pharmacien Médecin