Définitions et Caractéristiques des différents Type d’Etudes P Maison Pharmacologie Clinique Unité de Recherche Clinique Le niveau de preuve caractérise la capacité de l’ensemble des connaissances scientifiques à répondre à une question. Le NdeP est applicable dans différentes domaines (questions) : diagnostic, pronostic, causalité (FR) ou thérapeutique (principal domaine de ce cours). Exemples: quels niveaux de preuves a-t-on sur la supériorité des AINS anti-COX2? Les agences comme l’ANAES (l'agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé) utilise pour chaque recommandation des grilles Par exemple concernant l’efficacité d’un traitement (médicaments ou autres), elle peut avoir été plus ou moins démontrée. Le niveau de preuve permet de quantifier ou classifier le degré confiance dans l’évaluation d’un traitement et donc dans son efficacité.

Objectif d’une étude Soit Observer et Décrire : un état de santé, l’utilisation d’un traitement, présence d’un facteur de risque,… Soit Tester et Valider : un traitement, un examen de dépistage, …

Etudes Observationnelles Etudes Expérimentales Pas Intervention Description Observation d’une association Discuter la causalité Intervention Comparaison avec et sans intervention Affirmer la causalité Observationnelles = épidémiologie Expérimentale = essais cliniques

Etudes observationnelles Études les plus fréquentes en Epidémiologie Plus proche de la réalité car pas d’intervention Mais l’interprétation et l’établissement d’un lien de causalité sont plus difficiles

Etudes Observationnelles Etudes expérimentales Descriptives Etiologiques Observationnelles = épidémiologie Expérimentale = essais cliniques Fréquences Répartition Variation Cohorte Cas/témoins Autres

Etudes Descriptives Enquêtes de fréquences et de répartition : Ex : fréquence de l’Obésité en France Ex : répartition des Maladies Cardiovasculaires selon l’âge Caractéristiques : Définition de l’évènement mesuré Territoire sélectionné Exhaustivité du recueil

Enquêtes descriptives Études de Variation : Géographique Temporelle Agrégats (‘clusters’) => Émet des hypothèses

Exemple étude de variation Le “french paradoxe” La fréquence de maladies cardiovasculaires (MCV) est plus importante au nord qu’au sud ‘toute chose égale par ailleurs’ En tenant compte de l’âge, du sexe, niveau socioculturel => Hypothèse : l’alimentation peut expliquer cette différence (le vin)

Etudes Observationnelles Etudes expérimentales Descriptives Etiologiques Observationnelles = épidémiologie Expérimentale = essais cliniques Fréquences Répartition Variation Cohorte Cas/témoins Autres

Enquêtes étiologiques Cohortes Cas / Témoins Transversales Cas/Témoins nichées dans une Cohorte

Selon le temps rétrospective prospective t0 temps transversale

Étude Cas / Témoins Comparer la fréquence d’exposition antérieure à un ou des facteurs de risque entre un groupe de malades (les cas) et un groupe de non malades (les témoins) cas Exposés / Non Exposés interrogatoire témoins Exposés / Non Exposés

Exemple étude cas / témoins HTAP et anorexigène : 95 malades dans 35 centres 355 témoins en médecine de ville Utilisation d’anorexigène plus importante chez malades OR = 6.3 => Discussion de la causalité

Cas/témoins Besoin de définir la maladie Cas prévalent Recueil d’information rétrospectif Basé sur la mémoire Absence de certaines informations Sélection des témoins Représentativité Biais de mémoire

Cohorte Définition : => Discussion de la causalité Comparer la morbidité ou la mortalité entre des sujets initialement indemnes en fonction de l’exposition observée à l’inclusion => Discussion de la causalité

Cohorte Enquête longitudinale Enquête exposés/non exposés Malades Exposés Non malades Population initiale suivi Malades Non exposés Non malades Enquête longitudinale Enquête exposés/non exposés Cohorte professionnelle, registre de Patients

Exemple de cohorte Enquête Framingham : Toute la population d’une ville Visites régulières Étude Prospective Parisienne : Ensemble des policiers parisiens (+5000) 2 visites à 1 an Suivi des décès pendant 25 ans

Cohorte Caractéristiques Permet une mesure plus précise de facteurs d’exposition Besoin de définir la pathologie Besoin d’un suivi lourd pour le recueil d’information et pour limiter les perdus de vue (à différencier des décès) Nécessite un effectif très important pour des maladies rares Nécessite d’analyser les facteurs de confusion

Autres Transversales Cas/témoins dans une cohorte Exposition et maladie au temps de l’enquête Cas/témoins dans une cohorte Exposés/ Non exposés Malades Population initiale suivi Non malades Exposés/ Non exposés

Etudes Observationnelles Etudes expérimentales Comparaison avec et sans intervention Affirmer la causalité Maîtrise du contexte Observationnelles = épidémiologie Expérimentale = essais cliniques

Etudes Observationnelles Etudes expérimentales Non Randomisée Randomisée Observationnelles = épidémiologie Expérimentale = essais cliniques

Méthodes de comparaison sans randomisation Avant / Après Ex : comparaison nouvelle technique endoscopique pour la cure des adénomes hypophysaires Ici / Ailleurs Ex : idem

Méthodes de comparaison Avec Randomisation Essai Contrôlé Randomisé en double aveugle Maîtrise du contexte Affirmation de la causalité

Définition Un groupe de comparaison Le tirage au sort L’aveugle Intervention versus Placebo ou traitement de référence Le tirage au sort Permet de former des groupes comparables L’aveugle Permet de maintenir la comparabilité des groupes Si seule l’intervention différencie les groupes alors la différence est causée par l’intervention

Le plan expérimental Groupes parallèles Groupes croisés Plan factoriel

Groupes parallèles Randomisation traitement 1 Groupe A Groupe B inclusion

‘Cross over’ randomisation groupe A groupe B Traitement 1 Traitement 2 etude croisée ou chassé croisée groupe B groupe A Inclusion ‘Wash out’

Plan factoriel 2 x 2 Traitement A oui non A + B oui non Traitement B

Etudes Observationnelles Etudes expérimentales Non Randomisée Descriptives Etiologiques Randomisée Observationnelles = épidémiologie Expérimentale = essais cliniques Efficacité Non infériorité Equivalence Pragmatique

Essais d’Efficacité Hypothèse nulle H0 : 1 ≠ 2 Hypothèse alternative H1 : 1 = 2 Montrer une efficacité différente, en règle supérieure, définie à l’avance Comparaison contre placebo Nouveau médicament = avancée thérapeutique

Exemple Essai Supériorité 4444 patients avec ATCD d’angor ou infarctus Randomisés Simvastatine ou Placebo En double aveugle Suivi à 5.5 ans réduction du taux de LDL chol. Réduction de 8% vs 12% de la fréquence des décès par maladie coronarienne La simvastatine permet de réduire le mortalité par maladie coronarienne chez les patients avec des ATCD coronariens

Limitations Conditions d’un essai différentes de la vie réelle : Compliance des patients aux traitements Adhérence des médecins aux recommandations Impact sur l’état de santé générale Représentativité des patients de l’essai La population de malade peut différée

Essai de non infériorité Hypothèse nulle H0 : 1 - 2   Hypothèse alternative H1 : 1 - 2 <  montrer une efficacité différente, en règle supérieure, définie à l’avance

Essais d’équivalence Hypothèse alternative H1 : |1 - 2| <  Hypothèse nulle H0 : |1 - 2|   Hypothèse alternative H1 : |1 - 2| <  montrer que 2 traitements ont une efficacité équivalente le nouveau traitement n’est pas différent de plus d’une certaine différence  définie à l’avance

Essai pragmatique Essai pragmatique Essai conventionnel Intérêt Efficacité Environnement Conditions réelles Toutes conditions égales Répartition ----------------------- Tirage au sort ---------------------------- Contrôle Traitement habituel Placebo ou le traitement de référence Plan Sans aveugle Double aveugle Expérimental

Exemple Essai pragmatique Troponine at bedside : 1000 patients consultants aux urgences pour une suspicion d’ischémie myocardique Randomisation dosage aux urgences versus au laboratoire Pas d’aveugle, libre choix de refaire un dosage, pas de contrainte de traitement Devenir à 1 mois (DC, hospitalisation, complications)

Méta - Analyse Méthodologie de synthèse des résultats de différentes études : Protocolisée Reproductible Objective Quantification

Différents types Données résumées / Données individuelles Données publiées / Données exhaustives Rétrospective / Prospective

Intérêts Soit objectif est identique aux études : Augmenter la puissance Améliorer la précision Lever le doute en cas de discordances Améliorer la représentativité et la généralisation Synthèse des connaissances Soit objectif est différent des études : Analyses en sous-groupes Génération d’hypothèses

Principes Recherche exhaustive et sélection des études Extraction des données Quantification de l’effet

Limites Existence des études Qualité des études Évènements rares Exhaustivité des études Disponibilité des données

Niveau de preuve scientifique Niveau maximum Niveau 2 Niveau 3 Niveau 4 Niveau scientifique minimum (Niveau 5) Niveau 5 = attention inconnu ou niveau le plus bas?

Etudes Observationnelles Etudes expérimentales Non Randomisée Descriptives Etiologiques Randomisée Cas/témoins Observationnelles = épidémiologie Expérimentale = essais cliniques Cohorte Niveau 4 Niveau 3 Niveau 2 Niveau 1

Niveau 1 Méta-analyses d’essais comparatifs randomisés Puissance importante Sans défaut méthodologique Rappel RCT : controlé vs placebo ou ttt de reference, clause ambivalence, randomisation, aveugle, analyse en intention de traiter, respect des critères inclusion/non-inclusion, choix critères… Ou analyse de décision basées sur des études bien menées Exemple : efficacité de l’aspirine dans la prévention des thrombophlébites lors de voyage long courrier chez sujets sans antécédents.

Niveau 2 Essais comparatifs randomisés peu puissant : Risque b élevé (faible effectif) Peu nombreux (pas de méta-analyse) Ou essai comparatifs non randomisés bien menés ou étude de cohorte selon le domaine Ces essais peuvent faire état de tendances positives qui ne sont pas significatives sur le plan statistique ou ne mettre en évidence aucune tendance, avec un risque élevé de résultats faussement négatifs.

Niveau 3 Essais comparatifs non randomisé Études observationnelles : Études de cohorte Études cas-témoins Etude comparative sans rando ou non comparative cohorte (suivi de sujet ttt par aspirine voir si il faut une phébite) ou cas/témoins (cas patient avec phlébite post avion vs sujet post avion sans phlébite comparer la prise d’aspirine) CT si rétrospective => NP IV Les preuves de niveau III reposent sur des études comparatives non randomisées ou des études de cohortes, des séries de cas, des études cas-témoins ou des études transversales.

Niveau 4 Comités d’experts Etudes rétrospectives Etude avec biais majeur Voir dans les dossiers des patients de l’hopital les phlébites post avions et estimer % aspirine à comparer à? Les preuves de niveau IV reposent sur l'opinion d'autorités respectées ou de comités d'experts publiée dans des comptes rendus de conférence de concertation ou dans des guides

Niveau 5 Série de cas Expérience clinique Les preuves de niveau V expriment l'opinion de ceux qui ont rédigé et examiné ces lignes directrices, opinion qui se fonde sur leur expérience, leur connaissance des publications pertinentes et les résultats de discussions avec des pairs Exemple : Je donne des géléules d’ omega3 à mes patients pour faire baisser leurs cholesterol et ça marche => NP V On observe que les habitants des régions méditérannéennes (chypre, crête) ont moins de cholesterol que les pop du nord, un comité d’expert suggérent l’hypothèse d’une alimentation plus riche en oméga 3 => NP IV Une cohorte de 50 patients ayant une hypercholestérolémie ont été traité par Omega3 pdt 15 jours on a observé une baisse de 25% du cholestrol total => NP III Une étude randomisée sur 50 patients avec hypercholesterolémie a comparé les concentrations de cholesterol après 15 jours de traitement par omega 3 dans un groupe et montre une concentration plus faible dans le groupe traité => NP II Un essai randomisé contrôle en double aveugle partant sur 300 patients montre une baisse significative de la concentration de cholesterol après ttt par omega 3 => NP I Une méta-analyse de 6 essais randomisés contrôlés en double aveugle montre un effet significatif des omega 3 sur la concentration de cholesterol

Phase I Première étude chez l’Homme Volontaires sains Tolérance Pharmacocinétique Pharmacodynamie interet 1 = tolerance (dose max toléré = sans ES) 2 = cinetique 3 = dynamie si existe criter chez sujet sain (ex: PA) doses progressives jusqu’aux ES ou dose max à partir de 1/10 dela dose letale 10% par ex. volontaires sains sauf anti cancereux

Phase II Phase II a Phase II b Petit groupe de patients homogènes Activité et tolérance Phase II b Différentes doses Relation effet / dose, cinétique,tolérance,galénique 1° fois chez malades pharmacocinetique ? Ia exploration invasive ou d’exploration (Doppler cérebral) , mécanisme d’action, propriété pharmacologique (action VD?, baisse du flux)) tolerance = effet indesirable contre placebo ou ouvert ou reference placebo, random, control possible

Phase III Plus grand nombre de malades Essai contrôlé randomisé double insu Rapport Bénéfice / Risque malades de qq 10 à qq 1000 svt qq 100 depend de la pathologie insu = aveugle contrôle = existe contrôle temoins = contre placebo et/ou produit de reference randomise = tirage au sort indispensable avant AMM pivot de l’avaluation thera que l’on va detailler les etudes precedentes ou pour but de construire ces essais très couteux pour 1000 molecules en preclinique 100 arrivent en phase 1 et 10 en phase III efficacité therapeutique et effet indésirable

Phase IV Après commercialisation En population Essais Pharmaco-vigilance Pharmaco-épidémiologie Pharmaco-économie apres l’AMM et donc la commercialisation, le medicament (avant ce n’etait pas un medicament) doit être evaluer : son risque, son benefice, son utilisation un e AMM europeenne est valable dans toutes l’europe evaluation = autre essai, mais jusqu’a present il s’agit de marketing avec methologie mauvaise cependant maintenant les medicaments doivent etre evaluer tous les 5 ans et dossier presente à la commisison de transparence le risque est particulierement suivie car les ES rares ou present dans des circonstances non etudiees en phase II ou III (grossesse, interaction, mauvaise observance, surdosage...) c’est le rôle de la PV. Plus recemment, on developpement le s etudes en population car la phase III est tres differente de la realité (grossesse, interaction, mauvaise observance, surdosage...) et un bon rapport benefice risque en phase III peut etre tres different en phase IV= PEP et essais pragmatiques

Phase IV Pharmaco-Epidemiologie Pharmaco-Economie études en population (cohorte, cas-témoins) prescription (quantité et qualité), observance effets indésirables ou secondaires risque attribuable Pharmaco-Economie quantité, coût, bénéfice (nb de vie, heure de travail,...) a verifier

autres type d’essais essais d’équivalence essais pragmatiques méta-analyse essai d’equiavlence phase III recherche à montrer une egalite d’efficacite entre duex produit (nouveau et reference) car souvent difficile d’avoir une reelle superiorite/ ref en faite rarement fait car besoin de beaucoup de sujets ( parfois labos debute un essai d’efficacite par rapport àau ttt de ref et quand essai ne montre pas de superiorite ils presente le resultats comme un essai d’equivalence mais c’est rare pour AMM, frequent dan s marketing) essais pragmatiques but = aide a la decision entre deux traitement, groupe malades heterogene, en situation reelle, prescripteur heterogene, traitment et association comme en pratique, randomisation mais pas aveugle, compare avantage et desavantage et cout. meta-analyse qd exite plusieurs essais contradictoire ou avec de petit echantillon, il est possible de poler l’ensemble des donnees et d’analyse l’effet du produit sur une population plus large et plus heterogenes donc plus proches de la realite.

‘Wash- Out’ période de sevrage, d’élimination avant randomisation ou entre 2 traitements dans le cross-over sans traitement ou sous placebo ou autre traitement

L’évaluation d’une molécule Essais explicatifs Efficacité intrinsèque Essais pragmatiques Intérêt thérapeutique Démonstration d’un rapport Bénéfice /risque satisfaisant Étude de phase I, II, III  AMM Démonstration de l’intérêt thérapeutique ou de stratégies thérapeutiques Étude de phase IV Évaluation du Service Médical Rendu

L’analyse des résultats des essais pragmatiques (1) Le résultat principal  On adopte la thérapeutique qui donne le meilleur résultat, sachant que l’on a au plus  chances qu’en réalité cette « meilleure » thérapeutique soit plus mauvaise de  que l’autre.  On regarde en outre si : - le nombre de sujets inclus, - la variance du critère global d’évaluation, sont conformes aux prévisions du protocole. Si ce n’est pas le cas, on peut, suivant des hypothèses simples : - calculer l’équivalent du degré de signification des essais habituels - de chiffrer la sécurité de la décision adoptée.  Enfin rien n’empêche de faire un test classique avec un « p ».

L’analyse des résultats des essais pragmatiques (2) La prise en compte des autres données  Délimitation et description de la population de malades et des traitements administrés : c’est essentiel  Examen de la comparabilité initiale des groupes de malades  Prise en compte a posteriori des facteurs pronostiques  Analyse par sous groupe…. Réserves car ici on décide  Les manquants : il faut choisir une seule hypothèse pour le biais maximum, la plus plausible  Les abandons : pas de problème, ils sont « absorbés » dans la définition des traitements.

Les essais pragmatiques : les idées fausses, les erreurs habituels  Ne pas construire de protocole précis et complet  Ne pas randomiser  Prévoir un double aveugle  Ne pas décrire très précisément les conditions matérielles et pratiques de l’essai  Imaginer qu’il faut un très grand nombre de sujets.

Les difficultés méthodologiques  La référence aux essais « classiques »  Le multicentrisme  Le choix et la définition du critère de jugement : - il doit prendre en compte tout ce qui résulte de l’utilisation des traitements comparés, il dépend donc de TOUT le contexte de la maladie y compris éventuellement économique - absence de données biométriques  L’absence de double aveugle nécessite que : - la randomisation soit imprévisible et centralisée - le degré de connaissance des thérapeutiques comparées soit à peu près équivalent - la description des pratiques habituelles soit précise, bien faite et consensuelle  Le choix et la définition de la (ou des) thérapeutique(s) témoins actuels  La loi Huriet : le consentement la dispensation gratuite

L’analyse des résultats des essais pragmatiques (2) Différence significative en faveur fluoxétine  Effets indésirables   Pourcentage de changement de traitement   Doses recommandées  Pas de différence significative  Échelle de dépression (HDRS – HSCL)  Qualité de vie  Coûts traitement fluoxétine  visite fluoxétine 

Multicentrique plusieurs centres recruteurs recrutement plus rapide organisation plus difficile et plus coûteuse analyse en tenant compte de l’effet centre médecins, patients, culture, environnement plus cher et difficile mais permet aux labos de faire connaître leur futur molecule dans plus pays, hopitaux, médecins seuls les labos ont les moyens

Le référent toujours un groupe de comparaison traitement de référence ou placebo? on juge une efficacite relative, tout ttt represente un risque et un cout, il doit donc etre efficace par rapport a un referent control ou temoins non ouvert tjrs en phase III parfois en phase II tjs placebo si ethiquement possible sinon produit de reference produit de reference si existe

Placebo Substance pharmacologiquement inactive Effet placebo + placebo répondeurs - effets secondaires (nocebo) relation dose effet, dépendance,... Forme galénique du ou des placebos identique à celle du ou des traitements pas effet pharmaco mais effet psy et effet de prise en charge (visite, examen, prise produit...) et donc effet therapeutique existe pour tous medicaments et pathologies et tous les patients possible aussi mais existe des cas où l’effet est plus important: IM / comprime douleurs / dosage cholesterol hysterique / non hyst permet de juger de l’efficacite pharmaco du produit et

Tirage au sort Affectation aléatoire des traitements ou randomisation Comparabilité des groupes Eviter biais de sélection méthodes de randomisation centralisée, en bloc affectation juste avant la prise apres random les 2 groupes peuvent etre differents !! centralisé = chaque investigateur appel ou consulte un serveur lui donnant un traitment pour son patient bloc: cf suivant stratification = permet analyse en ss groupes

L’aveugle ou insu simple ou double objectivité du suivi permet le maintien de la comparabilité levé après analyse et lecture des résultats double ni medecin ni malade ne connaît le traitement en faite aveugle integral = personne (malade, famille, recruteur, prescriteur, evaluateur, statisticien) simple = malade pas aveugle = ouvert permet de supprimer biais lié à la subjectivité des intervenants investigateur recruteur recoit patient, il consulte centre (random centralisée, pas d’enveloppe) qui donne un numero et ttt A ou B ou ... correspondant seulement apres presentation des resultats finaux on lève l’aveugle et sait qui est A et B.

Plan expérimental en groupes parallèles en ‘cross-over’ ou croisé

Etudes Observationnelles Etudes expérimentales Non Randomisée Descriptives Etiologiques Randomisée Observationnelles = épidémiologie Expérimentale = essais cliniques Cohorte Cas/témoins Supériorité Non infériorité Equivalence Pragmatique Fréquences Répartition Variation Avant/après Ici/ailleurs