Estimation de la survie comparaison des courbes de survie FRT C4

Rappel sur les types de variables Qualitative à 2 ou n classes Quantitatives (mesurées) discrètes ou continues Censurées : variables qui évoluent avec le temps l’information peut manquer au moment de l’analyse Ex : - la survie, ou l’état vivant ou décédé peut changer au cours du temps - les récidives de maladie pour lesquelles on calculera « la survie sans récidive »

Variables censurées On peut transformer une variable censurée : En variable qualitative : DCD/VV à un instant t par exemple survie à 2 ans oui/non En variable quantitative : durée de survie elle doit alors être connue pour tous les malades les autres malades sont exclus  Dans les 2 cas : perte d’information, voire biais

Survie (%) 100 75 50 25 0 1 2 3 4 5 6 7 temps (ans) 2

Définitions (1) Date de début d ’étude : date de début de recrutement des malades Date de point : date à laquelle on décide de faire les calculs avec les données disponibles à ce moment Date d’entrée d’un sujet (date d’origine) : date à laquelle un sujet entre dans l’étude Durée de participation, recul : temps écoulé entre date d’entrée et date de point (ou date des dernières nouvelles si antérieure à date de point)

Définitions (2) Donnée censurée : donnée qu’on ne connaît pas à la date de point, par manque de recul: Si le malade est décédé : sa durée de participation = la mesure de sa survie donnée non censurée Si le malade est vivant : sa durée de participation est < à sa durée de survie : donnée censurée à droite Exclus vivants : statut connu à la date de point Perdus de vue

2003 2004 2005 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 Patient 1 DCD Patient 2 DCD Patient 3 VV Patient 4 DCD Patient 5 VV Patient 6 DCD Patient 7 VV Patient 8 VV Patient 9 DCD Patient 10 VV Inclusions du 1/1/03 au 1/7/03 – date de point au 31/12/04

Date Date Etat aux Etat à la Temps de Recul origine dernières dernières date de participation 1/1/2005 (1) nouvelles nouvelles point (mois) - (1) Patient 1 1/1/03 30/9/03 DCD DCD 9 24 Patient 2* 1/3/03 31/1/05 DCD Vivant 22 22 Patient 3* 1/4/03 31/10/04 Vivant Vivant 19 21 Patient 4 1/6/03 30/6/04 DCD DCD 13 19 Patient 5* 1/2/03 31/12/04 Vivant Vivant 23 23 Patient 6 1/4/03 30/11/03 DCD DCD 8 21 Patient 7* 1/7/03 31/12/04 Vivant Vivant 18 18 Patient 8* 1/7/03 30/11/04 Vivant Vivant 17 18 Patient 9 1/5/03 31/10/04 DCD DCD 18 20 Patient 10* 1/7/03 31/12/04 Vivant Vivant 18 18 *Données censurées 5

Mesure de survie Méthode directe Ne prend en compte que les malades pour lesquels la durée de survie est suffisante Ex : survie à 18 mois de la série précédente : 10 malades : 1 malade suivi 17 mois 9 malades suivis > 2 ans non pris en compte 4 malades décédés, 5 vivants  Survie à 18 mois : 5/9 = 56 %

Mesure de survie 2. Méthodes de Kaplan-Meïer et méthode actuarielle Incluent dans l’analyse tous les malades  le suivi Reposent sur le principe des probabilités conditionnelles

Mesure de survie 2. Méthodes de Kaplan-Meïer et méthode actuarielle Incluent dans l’analyse tous les malades  le suivi Reposent sur le principe des probabilités conditionnelles soit S1, S2, …..Sn les probabilités de survie à 1, 2, …n ans S2/1 la probabilité de vivre 2 ans, pour les sujets ayant vécu 1 an : vivre 2 ans = avoir vécu 1 an et vivre la 2è année

Mesure de survie 2. Méthodes de Kaplan-Meïer et méthode actuarielle Incluent dans l’analyse tous les malades  le suivi Reposent sur le principe des probabilités conditionnelles soit S1, S2, …..Sn les probabilités de survie à 1, 2, …n ans S2/1 la probabilité de vivre 2 ans, pour les sujets ayant vécu 1 an : vivre 2 ans = avoir vécu 1 an et vivre la 2è année P(vivre 1 et 2 ans) = P(vivre 1 an) x P(vivre 2 ans/ vécu 1 an) S2 = S1 x S2/1 et de façon plus générale Sn = S1 x S2/1 x S3/2 x S4/3 x ……. Sn/n-1

Mesure de survie La probabilité Si/i-1 peut être estimée sur les sujets ayant un suivi > i années Méthode actuarielle Considère des intervalles fixes « dates anniversaires » Calcule à chaque temps la survie , compte tenu des évènements survenus dans l’intervalle, mais indépendamment de leur date exacte 2. Méthode de Kaplan-Meïer Tient compte du jour de survenue des évènements Ne s’intéresse qu’aux jours où surviennent des évènements

Méthode de Kaplan Meïer (suite) On estime les probabilités à partir des observations de décès survenant à des temps inégaux : Soient : - T1, T2, T3, …Ti, …Tn les temps de décès observés - D1, D2, D3, …Di, …Dn le nombre de décès correspondant - N1, N2, N3, …Ni, …Nn le nombre de malades exposés au risque de décéder juste avant ces évènements, N1 étant le nombre total de malades à T0 Intervalle [T0 –T1[ : P(survie) = 1 Intervalle [T1 –T2[ : P(survie à T2) = 1 x (N1 – D1)/N1 De façon générale, pour tout intervalle [Ti –Ti+1[ : la probabilité de survivre à Ti+1 sachant qu’on était vivant à Ti est estimé par (Ni – Di)/Ni À un temps t, la probabilité de survie est le produit des survies conditionnelles calculées pas à pas = probabilité cumulée de survie

Calcul de survie selon la méthode de Kaplan-Meïer Temps de Etat à la date Intervalle Ni Di Sti+1/ti St Participation de point [Ti-i+1[ (mois) [0-8[ 10 0 1 1 8 DCD [8-9[ 10 1 9/10 0.9 9 DCD [9-13[ 9 1 8/9 0.8 13 DCD [13-18[ 8 1 7/8 0.7 17 VV 18 DCD [18-23[ 6 1 5/6 0.58 18 VV 19 VV 22 VV 23 VV

Courbe de survie selon la méthode de Kaplan-Meïer 100 50 0 4 8 12 16 20 (mois)

Courbes de survie Survie (%) Kaplan-Meïer Actuarielle 100 50 0 4 8 12 16 20 (mois)

Comparaison de deux courbes de survie Principe : comparer les nombres de décès DA et DB observés dans les 2 groupes, aux nombres EA et EB attendus sous H0 par un test du ² Calcul du nombre de décès attendus E Ils sont calculés à chaque temps où survient un décès Nt = NtA +NtB, nombre total de sujets Dt = DtA + DtB, nombre total de décès à ce temps Sous H0, la proportion de décès est la même dans les 2 groupes EtA = NtA x Dt/Nt et EtB = NtB x Dt/Nt EA et EB sont obtenus en sommant les valeurs à chaque temps

Comparaison de deux courbes de survie Le test dit « du log rank » est : ²1ddl = (DA – EA)² + (DB – EB) ² si > 3,84 : rejet H0 EA EB La comparaison ne peut se faire que si les courbes ne se croisent pas = différences de survie toujours dans le même sens Risque relatif Le rapport D/E = taux relatif de décès, rapport du nombre de décès observés sur le nombre de décès attendus sous H0 Le rapport des taux relatifs mesure le risque relatif de décès d’un groupe par rapport à l’autre : RR = DB/EB DA/EA

Estimation de courbes de survie par la méthode de Kaplan Meïer Taux de survie 100 % Traitement A Traitement B 50 % 3 6 9 12 Temps (mois)

Test du Log rank ²1ddl = (5-8,42)² + (11-7,58)² = 2,93 8,42 7,58 NS Temps Nb total à risque Nb total décès NA DA DC attendus EA NB DB DC attendus EB 3 40 20 1 20x3/40=1,5 2 4 37 5 19 19x5/37=2,57 18 18x5/37=2,43 6 32 17 17x2/32=1,06 15 15x2/32=0,94 9 30 16 16x4/30=2,13 14 14x4/30=1,87 12 26 15x2/26=1,15 11 11x2/26=0,85  5 8,42 11 7,58 ²1ddl = (5-8,42)² + (11-7,58)² = 2,93 8,42 7,58 NS

Probabilité de survie globale et sans récidive selon que le foie est sain ou pathologique Foie sain Foie pathologique Foie sain Foie pathologique 1,0 1,0 P < 0.001 P = 0.002 0,8 0,8 53% 0,6 0,6 32% Survie cumulée Survie cumulée 0,4 0,4 38% 0,2 p = 0,0017 0,2 p < 0,001 19% A B 0,0 0,0 Suivi (ans) 15 5 10 Suivi (ans) 15 5 10 survie globale survie sans récidive

Probabilité de récidive selon que le foie est sain ou pathologique 1,0 79% 0,8 0,6 62% Récidive cumulée 0,4 p < 0,0001 0,2 Foie sain Foie pathologique 0,0 Suivi (ans) 15 5 10

N’Kontchou et al. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006 Excès de poids et survenue du carcinome hépatocellulaire (CHC) chez les malades avec cirrhose virale C Probabilité de survie sans CHC BMI < 25 kg/m2 BMI 25-30 kg/m2 BMI > 30 kg/m2 p<0.0001 Années N’Kontchou et al. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006