infection à VIH DCEM2 2008 A.Borel

Définition Le SIDA (Syndrome d'Immuno- Déficience Acquise) correspond à un déficit immunitaire chronique induit par le virus VIH. (Virus de l'Immunodéficience Humaine), en anglais HIV (Human Immunodeficiency Virus).

1981: publication de cas de patients Nord américains présentant des infections opportunistes (pneumocystose pulmonaire +++) et une maladie de Kaposi, dans le cadre d’un déficit immunitaire cellulaire acquis (lymphopénie CD4). Particularité épidémiologique : homosexuels masculins. 1981 /1983: Maladie transmise par le sang, les relations sexuelles, et de la mère à l’enfant ; recherche d’un virus lymphotrope 1983: équipe de Montagnier (IPP), puis de Gallo (NIH) découvre un nouveau rétrovirus HTLV 3, LAV, finalement VIH1 puis VIH 2. Outils sérologiques permettent de révéler l’épidémie mondiale

Le virus

Le virus ARN viral ADN proviral transcriptase inverse Virus à ARN Famille retrovirus (reverse transcriptase) ARN viral ADN proviral transcriptase inverse

Le virus 2 types de virus: VIH 1 =le + répandu VIH 2 =Afrique de l ’ouest moins transmissible évolution vers stade SIDA - rapide ils différent par leurs protéines d ’enveloppe - pénétration du virus dans la cellule ( Recepteur CD4) 2- synthèse d ’ADN proviral à partir de l ’ARN viral par la Transcriptase inverse 3- intégration de l ’ADN proviral au génome de la cellule hôte par 1 intégrase virale 4- puis synthèse de nouveaux virions: 1 à 10 milliard/jour (ADN transcrit en ARN génomique par ARN polymérase de la cellule hôte, puis synthèse des prot et assemblage) 5- et sortie de la cellule par Bourgeonnement

Le cycle viral

Pathogénie

Epidémiologie

Epidémiologie dans le monde Estimation ONUSIDA/OMS fin 2006

Adultes et enfants vivants avec le VIH estimations en 2007

Nombre estimatif en 2007 de décès par SIDA chez l’adulte et l’enfant

Environ 6800 nouveaux cas d’infection à VIH par jour en 2007 Plus de 96% des cas dans les pays à revenu faible et moyen Près de 1 000 cas chez les enfants de moins de 15 ans Environ 5800 cas chez l’adulte (15–49 ans), dont: près de 50% chez les femmes 40% environ chez les 15–24 ans Plus de 5700 décès par jour 76% en afrique subsaharienne 1ère cause de mortalité en Afrique sub-saharienne

Couverture et besoins en ARV

Epidémiologie en France Le nombre de personnes infectées par le VIH, vivant en France, a augmenté au cours du temps : il est estimé à environ 134 000 en 2005 (avec un intervalle de plausibilité compris entre 100 000 et 170 000). Parmi ces personnes, environ 27 000 ont développé une pathologie sida. Diabète : 2 millions Prévalence 3,3%

Epidémiologie en France

Epidémiologie en France

Epidémiologie en France

Epidémiologie en France

Epidémiologie en France Proportion de tests VIH positifs (‰) CDAG 1995 - 2005

Epidémiologie en France

Epidémiologie en France

Epidémiologie en France

Epidémiologie en France Pathologies infectieuses 5% des causes de décès en France SIDA 1ère des causes infectieuses

Question n°85 L’infection à VIH L’ECN Question n°85 L’infection à VIH

EMIT http://www.infectiologie.com/site/EMIT.php I. Informer et conseiller en matière de prévention de la transmission sanguine et sexuelle du VIH II. Diagnostiquer une infection à VIH

III. Savoir annoncer les résultats d’une sérologie vih 1. CONSULTATION PRE-TEST 2. CONSULTATION POST-TEST

IV. Argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient 1-1. Objectif principal du traitement arv 1-2. Un traitement arv efficace 1-3. Effets indésirables 1-4. Observance 1-5. Quand débuter le traitement 2. Bilan des comorbidités 3. Planifier le suivi du patient asymptomatique (cf. T89.2-1, e. Pilly 2006)

IV. Argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient 4. Le traitement anti-rétroviral 4.1 quand commencer ? (cf. T89.2-6, e. Pilly 2006) 4.2 avec quelles molécules (cf. Chap. 6.4, e. Pilly 2006) 4.3 quel suivi ? 5. Suivi du patient profondément immunodéprimé (t89.2-3, e. Pilly 2006) 6. Prophylaxie primaire des infections opportunistes (i.O) et vaccinations

Cas clinique n°1 Vous voyez en consultation le 14 Septembre 2006 Madame L.K. Un courrier est joint par le gynécologue qui vous l’adresse, ainsi que des résultats biologiques

Cas clinique n°1 Qu’en pensez-vous ? Qu’auriez-vous fait à la place du gynécologue ? Quelles sont les erreurs à éviter ?

Cas clinique n°1 Pas de consultation pré-test Pas d’information claire du patient Pas de consentement préalable Pas de consultation post test

Texte de loi « il ne peut être pratiqué de dépistage pour l’infection à VIH sans le consentement de la personne concernée » Sauf si (CNS 2000) Incapacité de répondre (coma) Délivrance ultérieure au patient Patient n’ayant pas émis le souhait préalable de ne pas être dépisté

Cas clinique n°1 Pourquoi a-t-il demandé au partenaire de l’accompagner ? Volonté de dépistage des partenaires Pouvez-vous dire au mari de faire un dépistage ? NON Secret médical

Cas clinique n°1 Quel est l’antécédent important de la patiente ? Sérologie VIH négative en 2004

Cas clinique n°1 Quelles informations lui donnez-vous vis-à-vis de sa grossesse et du risque pour l’enfant ? Risque de transmission 15 à 20% sans traitement +10% si allaitement maternel Avec traitement Risque de transmission ~1%

Cas clinique n°1 Quels examens réalisez-vous en urgence ? Numération lymphocytaire CD4 Charge virale Bilan standard

Cas clinique n°1 Avec les résultats de la patiente Diagnostic confirmé Qu’en pensez-vous ? A quel stade est la patiente ? Diagnostic confirmé Stade A1

Cas clinique n°1 La patiente choisit de garder son enfant, faut-il la traiter ? Si oui, pourquoi ? OUI à partir du 3ème trimestre de la grossesse Pour limiter le risque de transmission à l’enfant

Cas clinique n°1 Quel traitement choisissez-vous? Traitement efficace : trithérapie Non toxique pour le foetus

Cas clinique n°1 La patiente accouche sans soucis par voie basse, Quel suivi instaurez-vous ? Faut-il la traiter ?

Cas clinique n°1 Surveillance Pas de traitement pour l’instant 3 à 4 mois Charge virale CD4 Pas de traitement pour l’instant

L’annonce : à retenir Consultation pré-test Pourquoi on propose le test Les modes de prévention La signification du résultat et les conséquences eventuelles

L’annonce : à retenir Consultation post test Si résultat négatif Comment rester négatif !

L’annonce : à retenir Consultation post test Si résultat positif Confirmer par un deuxième test Expliquer la maladie Situer le patient dans la maladie Proposer le dépistage du/des partenaires Rechercher les personnes sources Expliquer le suivi Préparer au traitement ….

Traitements

Traitements Traitement préventif Traitement curatif Les ARV Les principes du traitement Les molécules disponibles Quand l’initier Effets indésirables

Traitement préventif Préservatif Sang : recherche du génome (risque 1/3.5 millions de dons de sang) précautions (gants…) Traitement de la femme enceinte dépistage :ROLE DES CDAG

Traitement curatif Traitement des maladies opportunistes Traitement antirétroviral Stimulation du système immunitaire

Traitements antirétroviraux 1- principes 2- molécules disponibles 3- quand l ’initier 4- effets indésirables

Les principes : Le concept de la thérapeutique antirétrovirale Abaisser au maximum la charge virale Restaurer l’immunité Freiner (arrêter) la progression de la maladie

Les principes : Bénéfices du traitement antirétroviral Amélioration de la survie: réduction de 80% -du nombre de décès -du nombre de cas de SIDA -de l ’incidence des infections opportunistes a transformé l’infection VIH, létale pour plus de 90 % des patients, en une infection chronique n ’entraînant pas de déficit immunitaire significatif

Les principes : Les limites des traitements Effet incomplet sur la restauration immune (fonction CD4) Bénéfice virologique transitoire : apparition de souches virales mutantes résistantes Complications métaboliques ++ Contraintes des traitements au long cours ++

Les principes : Les limites des ARV L’éradication du VIH est impossible Inaccessibilité des antirétroviraux au niveau de réservoirs constitués de cellules latentes CD4 + Réservoirs persistants du fait de leur très longue demi-vie Réplication virale résiduelle

Traitements antirétroviraux 1- principes 2- molécules disponibles 3- quand l ’initier 4- effets indésirables

Les molécules disponibles révolution depuis 1996, concept des multi-thérapies Une vingtaine de molécules appartenant à 4 classes définies selon leur mode d ’action

1 à 10 milliards de virions/j pénétration du virus dans la cellule ( Recepteur CD4) 2- synthèse d ’ADN proviral à partir de l ’ARN viral par la Transcriptase inverse 3- intégration de l ’ADN proviral au génome de la cellule hôte par 1 intégrase virale 4- puis synthèse de nouveaux virions: 1 à 10 milliard/jour (ADN transcrit en ARN génomique par ARN polymérase de la cellule hôte, puis synthèse des prot et assemblage) 5- et sortie de la cellule par Bourgeonnement

Molécules disponibles 1- inhibiteurs de fusion 2- inhibiteurs Nucléosidiques de la transcriptase inverse (INRT) 3- inhibiteurs Non Nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNRT) 4 - inhibiteurs de Protéase (IP)

1 à 10 milliards de virions/j pénétration du virus dans la cellule ( Recepteur CD4) 2- synthèse d ’ADN proviral à partir de l ’ARN viral par la Transcriptase inverse 3- intégration de l ’ADN proviral au génome de la cellule hôte par 1 intégrase virale 4- puis synthèse de nouveaux virions: 1 à 10 milliard/jour (ADN transcrit en ARN génomique par ARN polymérase de la cellule hôte, puis synthèse des prot et assemblage) 5- et sortie de la cellule par Bourgeonnement

1- inhibiteurs de fusion 1 molécule : enfuvirtide = Fuzéon ® (T20) Bloque la proteine de membrane gp41 en injection sous-cutanée

1 à 10 milliards de virions/j pénétration du virus dans la cellule ( Recepteur CD4) 2- synthèse d ’ADN proviral à partir de l ’ARN viral par la Transcriptase inverse 3- intégration de l ’ADN proviral au génome de la cellule hôte par 1 intégrase virale 4- puis synthèse de nouveaux virions: 1 à 10 milliard/jour (ADN transcrit en ARN génomique par ARN polymérase de la cellule hôte, puis synthèse des prot et assemblage) 5- et sortie de la cellule par Bourgeonnement

2- inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse zidovudine (ZDV) = Rétrovir ® ou AZT didanosine (ddI) = Videx ® lamivudine ( 3TC) = Epivir ® stavudine (d4T) = Zérit ® abacavir (ABC) = Ziagen ® Inhibiteur nucléotidique de la RT Tenovofir = Viread ®

3- inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse névirapine (NVP) = Viramune ® efavirenz (EFV) = Sustiva ® TMC 125

1 à 10 milliards de virions/j pénétration du virus dans la cellule ( Recepteur CD4) 2- synthèse d ’ADN proviral à partir de l ’ARN viral par la Transcriptase inverse 3- intégration de l ’ADN proviral au génome de la cellule hôte par 1 intégrase virale 4- puis synthèse de nouveaux virions: 1 à 10 milliard/jour (ADN transcrit en ARN génomique par ARN polymérase de la cellule hôte, puis synthèse des prot et assemblage) 5- et sortie de la cellule par Bourgeonnement

4- inhibiteurs de protéase indinavir (IDV) = Crixivan ® nelfinavir (NFV) = Viracept ® ritonavir (RTV) = Norvir ® saquinavir (SQV) = Invirase ® lopinavir (+ ritonavir) = Kaletra ® atazanavir = Reyataz ® amprénavir = Agénérase ® Fosamprenavir = Telzir ® Darunavir = Presista ®

Nouvelles molécules Anciennes familles Nouvelles familles INNTI : TMC 278=rilpivirine (1/2 vie plus longue) Nouvelles familles Anti-integrases MK-0518=raltegravir=Isenstress ® GS-9137=elvitegravir ……MK-2048 Anti CCR5 Maraviroc = Celsentri ® Inhibe la fixation du virus à la celllule Oui …. Mais certains virus peuvent avoir d’autres fixateurs (CXCR4) Anti CXCR4

On utilise des Associations 2 INRT + 1 IP 2 INRT + 1 INNRT 3 INRT quadrithérapie?

Traitements antirétroviraux 1- principes 2- molécules disponibles 3- quand l’initier 4- effets indésirables

Quand débuter un traitement antirétroviral ? On se base essentiellement sur la clinique et la numération CD4 Discussion avec le patient (cf observance +++)

Quand débuter un traitement antirétroviral ? Recommandé: Patients au stade SIDA ou symptomatiques candidose oro-pharyngée récidivante zona multimétamérique amaigrissement épisodes fébriles ou diarrhéiques prolongés Patients Asymptomatique + Taux de lymphocytes CD4 < 200/mm3

Quand débuter un traitement antirétroviral ? Possible: recommandé Patients Asymptomatiques +Taux de lymphocytes CD4 entre 200 et 350/mm3 Importance de 2 examens successifs Sauf si arguments individuels 2008

Quand débuter un traitement antirétroviral ? Possible: recommandé de considérer l’initiation d’un traitement ARV chez les patients ayant un nombre de CD4 > 350/mm3 lorsque la charge virale > 100 000 copies /ml (AIIa) lorsque la baisse des CD4 est rapide ou lorsque le % de CD4 <15 % en cas de co-infection par le VHC ou par le VHB en cas de néphropathies liée au VIH âge > 50 ans et/ou ayant des facteurs de risque cardiovasculaires 2008

Quand débuter un traitement antirétroviral ? Particularités Femmes enceintes Dès 28SA quelque soit CD4 Primo-infection Avec atteinte neurologique

Traitements antirétroviraux 1- principes 2- molécules disponibles 3- quand l ’initier 4- effets indésirables

COMPLICATIONS DES HAART Toxicité immédiate, grave, potentiellement fatale Toxicité précoce ou à court terme - troubles gastro-intestinaux - anémie, - syndrome d’hypersensibilité… Toxicité chronique ou à long terme - troubles métaboliques - anomalie de la répartition des graisses - anomalie osseuse - toxicité mitochondriale - toxicité hépatique

4- effets indésirables Anomalies de la répartition des graisses Atteinte cardio-vasculaire (maladie coronaire) Troubles métaboliques (cholestérol, TG, diabète) Toxicité mitochondriale(acidose lactique, myopathie, neuropathie, fatigabilité…) Anomalies osseuses (ostéoporose)

Anomalies de la répartition des graisses

Anomalies de la répartition des graisses

Anomalies de la répartition des graisses Chirurgie réparatrice

Cas clinique N°2 Vous voyez en consultation Monsieur P.V. pour suspicion de primo-infection pour le VIH. Son médecin traitant a réalisé une sérologie VIH chez ce patient ayant eu une syphilis.

Cas clinique N°2 Pour quelles raisons le MT a –t-il proposé un test HIV ? Présence d’une MST Recherche MST associée

Cas clinique N°2 Quels sont les buts de la consultation pré-test ? Pourquoi on propose le test Les modes de prévention La signification du résultat et les conséquences eventuelles

Cas clinique N°2 Tests du patient : Sérologie HIV 1 postive 1ère techn Sérologie HIV 1 postive 2ème techn Western Blot : AC anti gp120+, gp41+, p31+, p24+, p17+. Ag P 24 +

Cas clinique N°2 Interprétez les résultats VIH+ confirmé : 2 Elisa + 1WB Ag p 24 + : primo-infection ???

Cas clinique N°2 A l’interrogatoire le patient se dit fatigué, il a perdu 20 kg en 6 mois, il dit avoir chaud le soir, il tousse un peu. Depuis 1 semaine, il a des accès nocturnes d’etouffement, il a pris sa température et avait 39°.

Cas clinique N°2 A l’examen clinique: T°38.5 TA/8 FR 22 FC 120 sat 89% BDC réguliers, souffle systolique foyer Ao, pas d’IVG ou IVD Pulm : MV diminué globalement, VV normales, pas de matité Abdo souple indolore, BHA présents Neuro: patient détaché de sa maladie. Pas de signes focaux, PC normales Pas D’ADP. Sphère buccale : points blanchâtres multiples

Cas clinique N°2

Cas clinique N°2

Cas clinique N°2 Quels diagnostics évoquez-vous ? En 1er : Autres : Pneumocystose Candidose buccale Autres : Tuberculose pulmonaire Mycobactéries

Cas clinique N°2 Quels examens demandez-vous en urgence? Biologie: NFS plaq TP TCA Ionogramme Hémocultures GDS Fibroscopie LBA : À la recherche de pneumocistis jiroveci

Cas clinique N°2 Quels examens demandez-vous sans urgence? Bilan du VIH: CD4 CV Génotype viral (6% de resistances spontannées) Bilan des co-infections : HBV, HCV Bilan des autres IO Sérologie toxo, CMV, EBV

Cas clinique N°2 Quel traitement instaurez ? URGENCE : Sans urgence : Traitement pneumocystose TMP+SMX : 15-20mg/kg+75-100mg/kg +/- corticoïdes selon PaO2 Sans urgence : Traitement candidose buccale Bains de bouche fungizone Fluconazole per os

Cas clinique N°2 Faut-il instaurer le traitement anti-rétroviral ? OUI Patient au stade SIDA Délai : rapidement, pas de consensus

Cas clinique N°2 Le patient est sorti d’hopitalisation, il va mieux, vous le revoyez en consultation. Vous souhaitez le mettre sous ARV Que devez vous lui expliquer au préalable ?

Cas clinique N°2 Intêret du traitement Fonctionnement du traitement Limites du traitement Effets secondaires

Cas clinique N°2 Observance Il faut prise médicamenteuse > 95% =1 mois 2x/jour  2 érreurs possibles 1ère cause de résistance !!!!!

La resistance

Cas clinique N°2 Bilan du VIH Bilan des co-infections I.O. CD4 : 20/mm3 (4%) R=0,06 CV : 3,4 log Bilan des co-infections HBV, HCV négatifs I.O. Toxo : IgG+, IgM- CMV, EBV : IgG+, IgM-

Cas clinique N°2 Quel traitement instaurez-vous ? Trithérapie 2 INN + 1IP 2 INN + 1 INNRTI Traitement préventif des IO P.primaire toxoplasmose P.primaire mycobacteries P. secondaire pneumocystose

Cas clinique N°2 Quel suivi programmez-vous ? Tolérance et observance Surveillance clinique des effets indésirables Surveillance biologique NFS, BH, glycemie, CL, TG +selon traitement Efficacité immuno-virologique CD4, ARN VIH plasmatique Tous les 3 à 4 mois

Cas clinique N°2 Que craignez-vous ? Effet indésirable médicamenteux Un syndrome de restauration immunitaire

Cas clinique N°2 Monsieur P. va mieux, il est sous traitement depuis 6 mois qu’il tolère bien. Sa charge virale est indétectable, il a 170 CD4. Il souhaite partir au Kenya 15 jours pour un safari et vous interroge sur les vaccinations.

Cas clinique N°2 Que lui repondez-vous ? DTP : mettre à jour, pas de problème Comme pour tous les vaccins atténués Risque d’inefficacité de certains vaccins Fièvre jaune : problème Pas à moins de 200 CD4 Reporter son voyage