Actualités thérapeutiques dans le VHC : les recommandations de lAFEF Vendredi 8 et samedi 9 avril 2011 à Paris Des journées scientifiques pour accompagner larrivée des nouvelles molécules qui vont modifier lapproche de la prise en charge thérapeutique : le passage de la bithérapie à la trithérapie.

Facteurs prédictifs de réponse Vincent LEROY Clinique Universitaire dHépato-Gastroentérologie INSERM U823 CHU de Grenoble

Conflits dintérêts Membre de boards ou participation à des symposiums des laboratoires suivants : - Roche, Scherring-Plough, Gilead, BMS, Bayer

Objectifs – Questions posées Le poids des facteurs prédictifs est-il suffisant pour identifier les malades à forte probabilité de réponse sous bithérapie ? Quels sont les facteurs prédictifs en trithérapie ? Les facteurs sont-ils les mêmes chez les naïfs et les malades en échec thérapeutique ? Influencent-ils la décision thérapeutique ? Peut-on moduler la durée du traitement en fonction des facteurs prédictifs pré et per-thérapeutiques ?

Facteurs prédictifs de RVS Pré-thérapeutiquesPer-thérapeutiques Choix du traitement Bithérapie Trithérapie Attente Adaptation thérapeutique Durée guidée par la réponse

Etude IDEAL : analyse multivariée McHutchison et al. New Engl J Med 2009 OR ajustés (CI 95%) 1 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 CV < UI/ml Non Africain F0F1F2 Stéatose = 0 Glycémie < 5,6 mmol ALAT > N P<0.005 N=3070

Impact de linsulino-résistance Romero-Gomez et al. Insulin Resistance Impairs Sustained Response Rate to Peginterferon Plus Ribavirin in Chronic Hepatitis C Patients. Gastroenterology 2005;128: % RVS 113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois par bithérapie

Polymorphisme génétique de lIL28B P = 1.06 x P = 2.06 x P = 4.39 x P = 1.37 x T/T T/C C/C 102 : 433 : 336 T/T T/C C/C 70 : 91 : 30 T/T T/C C/C 14 : 35 : 26 T/T T/C C/C 186 : 559 : 392 GénotypeEffectif Ge et al. Nature 2009

Poids du polymorphisme IL28B McCarthy et al, Gastroenterology 2010 Cohorte de 1021 malades Odds-ratiop Génotye CC7,880,00005 Génotype 2/37,200,0003 CV < UI/ml3,580,007 Age (ans)0,920,04

Un nouveau facteur prédictif : lIP-10 Conclusion : la combinaison du dosage de lIP-10 et du génotype de lIL28B améliore la prédiction de la réponse, surtout dans les génotypes IL28B « mauvais répondeurs » Combinaison de lIP-10 et de lIL28B dans la prédiction de la réponse Darling JM et al, Hepatology 2011

Prédiction individuelle de la réponse Age Glycémie Fibrose ALAT IP-10 Poids Ethnie IL28B HOMA Sexe Probabilité individuelle ! Génotype Charge virale

HCV-GénoFibrotest Costa et al, Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011 Courbe ROCRéponse virologique prolongée IL28B, Fibrotest, Actitest, Charge virale, Génotype

Facteurs per-thérapeutiques : réponse à S4 Indé- tectable Diminution > 4 log Diminution [3 – 4[ log Diminution [2 – 3[ log Diminution [1 – 2[ log Diminution <1 log Patients avec RVR Patients sans RVR Peg-IFN α-2b 1.5 ug Peg-IFN α-2a Réponse virologique soutenue [%] McHutchison et al, New Engl J Med 2009

Polymorphisme IL28B et cinétique virale Thompson AJ et al Gastroenterology 2010 Semaine CC TC TT Décroissance virale (Log) % (-) 5% (-)

Poids des facteurs : IL28B versus réponse S4 85% 76% 100% 66% 31% 24% Réponse prolongée (%) Thompson et al, Gastroenterology 2010 VPPVPN CC69%68% S4 (-)84%59% CC CT TT CC CT TT N ARN – à S4 ARN + à S4

semaines 24 semaines 80% 89% 81% 88% Traitement « à la carte » génotype 1 Réponse Rapide : 24 semaines cest suffisant ? PEG-α2b 1,5 RBV McHutchison JG et al, NEJM 2009; 2 Jensen DM et al, Hepatology 2006; 3 Zeuzem S et al, J Hepatol 2006; 4 Ferenci P et al, Gastroenterology 2008; 5 Craxi A et al (PREDICT), AASLD 2009 PEG-α2a 180 RBV PEG-α2a 180 RBV 800 ou PEG-α2b 1,5 RBV PEG-α2a 180 RBV PEG-α2b 1,5 RBV RVS % 92%

Les facteurs prédictifs de la bithérapie Possibilité didentifier un groupe de malades (20-30%) ayant une probabilité de RVP de 70 – 80% (IL28B CC sans facteur de résistance associé) La réponse à S4 est le prédicteur le plus puissant (90% de RVP, mais concerne 15% des malades (30% des CC) Dans ce groupe : bithérapie suffisante ? (parfois 24 semaines) Quels sont les facteurs prédictifs en trithérapie ? (100% ?)

Semaines Peg-IFN + RBV PR48 (Contrôle) n=361 Peg-IFN + RBV TVR + Peg-IFN + RBV T12/PR24(48) n=363 T8/PR24(48) n=364 Peg-IFN + RBV * eRVR : ARN-VHC indétectable aux semaines 4 et 12 (<25 UI/ml) Peg-IFN + RBV TVR+ Peg-IFN + RBV eRVR* Oui Non Oui Non ADVANCE : Schéma thérapeutique Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A T élaprevir : 750 mg /8h Peg-IFNα-2a : 180 µg/semaine Ribavirine : 1000 ou 1200 mg/jour

ADVANCE : Facteurs prédictifs de réponse RVS n/N (%) PR48 (n=361) T12PR (n=363) Génotype VHC 1a85/208 (41)152/213 (71) 1b73/151 (48)118/149 (79) ARN VHC < UI/ml57/82 (70)64/82 (78) UI/ml101/279 (36)207/281 (74) Sexe Hommes94/211 (45)159/214 (74) Femmes64/150 (43)112/149 (75) Age (ans) 4574/143 (52)118/142 (83) >45 et 6582/216 (38)150/214 (70) >652/2 (100)3/7 (43) BMI (kg/m 2 ) 2557/130 (44)129/155 (83) >25 et 3065/144 (45)87/129 (67) >3036/87 (41)55/77 (71) Marcellin P, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S183

Schéma de létude SPRINT-2 (naïfs) Stopping Rule Weeks Follow-up 24 wks TW 8-24 Undetectable Follow-up 24 wks TW 8-24 Detectable Follow-up 24 wks 8 Placebo + P/R 44 wks P/R 4 wks Follow-up 24 wks BOC + P/R 24 wks P/R 4 wks Follow-up 44 wks Placebo + P/R 20 wks BOC + P/R 44 wks P/R 4 wks Decision point for long vs. short therapy Arm 1 PR48 Control Arm 2 BOC RGT Arm 3 BOC/ PR48 Lead-in Stopping Rule: Patients with detectable HCV-RNA at week 24 were discontinued from treatment for futility. Peginterferon (P) administered subcutaneously at 1.5 μg/kg once weekly, plus Ribavirin (R) using weight based dosing of mg/day in a divided daily dose. BOC administered 800 mg TID. P/R 44 wks

Facteurs prédictifs : analyse multivariée P < BOC/PR48 vs PR48 BOC/RGT vs PR48 P = P < P <0.001 Only covariates remaining significant at α=0.05 after adjustment for the other variables were retained in the model as shown in the figure. Factors entered but not retained in the model were, region, race, gender, weight, BMI, steatosis, platelets, ALT, statin use, and fibrosis Baseline HCV-RNA: 400,000 vs. >400,000 IL28B Genotype: CC vs. Non-CC Age 40 vs >40 Genotype: 1b/Other vs 1a P < Only 7-9% of patients had VL 400,000

Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6 RVS (%) PR48 50/64 n/N= CCTT BOC44/ PR48 44/55 CT BOC RGT 63/77 PR48 33/116 BOC44/ PR48 82/115 BOC RGT 67/103 PR48 10/37 BOC44/ PR48 26/44 BOC RGT 23/42 Réalisé chez 653/1048 (62%) des malades inclus dans SPRINT-2 SPRINT-2 : RVS en fonction du génotype de IL28B*

ADVANCE : RVS en fonction du génotype de IL28B* Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542 RVS (%) PR48 35/55 n/N= CCTT T12PR 45/50 PR48 6/26 T12PR 16/22 PR48 20/80 T12PR 48/68 CT Réalisé chez 454/1088 (42%) des malades inclus dans ADVANCE

Impact de la fibrose sévère EASL 2011 – Bruno S., Italie, abstract N°7 actualisé F0/1/2F3/4F0/1/2F3/4 % RVS Rechute Patients naïfs (SPRINT-2) PR48 BOC TGR BOC/PR48 Patients (%) n =

226/290205/279134/28824/7345/8545/73 78% 73% 47% 62% 53% 33% F0-F2 F3-F4 n/N = RVS (%) T12PRT8PRPR ADVANCE : RVS en fonction du stade de fibrose Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A

Impact de linsulino-résistance Analyse rétrospective de létude C-208 (161 patients de génotype 1, naïfs de tout traitement, traités par télaprévir en deux ou trois prises en association avec PR Pas dimpact de linsulinorésistance sur la réponse antivirale au télaprévir en triple association avec le traitement standard Serfaty L et al., AASLD Taux de RVS (%) alpha-2a 85 alpha-2b 81 alpha-2a 83 alpha-2b 82 /8 h/12 h Patients avec un ARN < 10 UI/ml (%) Semaine 4Semaine 12 Semaine 24 post-traitement < HOMA :

Les facteurs prédictifs de la trithérapie Le bénéfice de la trithérapie chez les malades IL28B CC parait modeste (Télaprévir) ou absent (Bocéprévir) Les facteurs prédictifs sont les mêmes que pour la bithérapie, mais leur poids est plus faible Même en cas de facteurs de mauvaise réponse, les pourcentage de RVP sont de 50 à 60% (les malades ne doivent pas être éliminés du traitement) Facteurs prédictifs chez les non répondeurs ?

Schéma de létude Respond-2 Stopping Rule Weeks Placebo + P/R 44 wks P/R 4 wks Follow-up 24 wks Arm 1 PR48 Control TW 8 Undetectable BOC + P/R 32 wks P/R 4 wks Follow-up 36 wks Placebo + P/R 12 wks Follow-up 24 wks TW 8 Detectable Arm 2 BOC RGT BOC + P/R 44 wks P/R 4 wks Follow-up 24 wks Arm 3 BOC/ PR Decision point for long vs. short therapy Lead-in Stopping Rule: Patients with detectable HCV-RNA at week 12 were discontinued from treatment for futility. Peginterferon (P) administered subcutaneously at 1.5 μg/kg once weekly, plus Ribavirin (R) using weight based dosing of mg/day in a divided daily dose. BOC administered 800 mg TID.

< P < BOC/PR48 vs PR48 BOC/RGT vs PR48 Previous Response: Relapser vs Nonresponder BMI: 25 kg/m2 vs >30 kg/m2 P < Only covariates remaining significant at α=0.05 after adjustment for the other variables were retained in the model as shown in the figure. Factors entered but not retained in the model were IL28 polymorphism, HCV 1 subtype, race, gender, age, weight, platelets, fibrosis, steatosis, previous treatment (peginterferon alfa-2a vs peginterferon alfa-2b), ALT, baseline viral load, statin use and region Facteurs prédictifs : analyse multivariée

RVS en fonction du type de non réponse AASLD 2010 – Bacon BR., États-Unis, Abstract 216 actualisé PR48BOC/PR48BOC RGT RVS (%) PR48BOC/PR48BOC RGT RVS (%) 2 29 Rechuteurs Répondeurs partiels

% SVR Impact de IL28B sur la réponse Poordad et al, EASL 2011

Schéma de létude Realize Weeks 72 T12/PR48 Peg-IFN + RBV TVR + Peg-IFN + RBV Pbo + Peg-IFN + RBV n=212 Follow-up SVR assessment TVR + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV Lead-in T12/PR48 n=210 Follow-up Pbo + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV n=105 Follow-up Data from T12/PR48 and LI T12/PR48 arms were pooled since no differences were observed between TVR arms. Randomization was stratified by viral load and prior response. Stopping rules were applied for TVR (Weeks 4, 6, 8 for T12/PR48, Weeks 8, 10, 12 for LI T12/PR48) and PR (Weeks 12, 24, 36 for T12/PR48, Weeks 16, 24, 36 for LI T12/PR48) Peg-IFN: Peg-IFN alfa-2a = 180μg/week; RBV = 1000–1200mg/day TVR = 750mg every 8 hours; Pbo = placebo

Prior relapsers Patients achieving SVR (%) Prior partial responders Prior null responders CCCT TT CCCT TT CCCT TT Pooled T12/PR48 (n=209) Pbo/PR48 (n=52) Pooled T12/PR48 (n=79) Pbo/PR48 (n=20) Pooled T12/PR48 (n=134) Pbo/PR48 (n=33) 51/58 4/12100/117 6/3029/34 3/105/81/5 33/57 2/1010/14 0/5 4/1027/92 1/1810/32 1/15 n/N= n/a Impact de IL28B sur la réponse

Impact de la cirrhose sur la réponse Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls 2/15 n/N= 53/62 144/16712/380/510/1834/473/170/915/3811/321/5 F0-2F4 Stade 2 bras T12/PR48 Pbo/PR48 2/1548/5724/59 1/187/50 1/10 F3F0-2F4F3F0-2 F4 F3 n/N RVS (%) Zeuzem et al – EASL 2011

Facteurs prédictifs et non répondeurs Chez les non répondeurs le profil de réponse antérieur est le principal facteur prédictif (rechute > NR partiel > Null) Même en cas de mauvais facteurs (réponse nulle) les chances de succès ne sont pas nulles (30%) : le rapport bénéfice / risque est à évaluer au cas par cas En cas de réponse nulle associée à une cirrhose les chances de succès sont très limitées (15%) : nécessité de sélection des malades (Lead-in phase)

Les facteurs per-thérapeutiques précoces Sont-ils identiques à ceux de la bithérapie ? A quel moment lévaluation est informative ? Fin de la lead-in phase S4 de la tri-thérapie Peut-on moduler la durée du traitement ? Raccourcir Arrêter (stopping rule)

Bronowicki JP et al., AASLD RVS (%) ARN du VHC indétectable à S8-24 Caucasiens (n = 938) Afro- Américains (n = 159) Lead-In + 24 BOC/P/R / / / / / / / /9 Durée fixe Lead-In + 24 BOC/P/R TGR ARN du VHC détectable à S8-24 Lead-In + 44 BOC/P/R Durée fixe Lead-In + 24 BOC/P/R + 20 P/R TGR La e-RVR est prédictive de la RVS Etude SPRINT-2

Telaprevir + Peg-IFN + RBV Suivi Semaine 24 Peg-IFN + RBV eRVR*- Suivi eRVR*+ Suivi Peg-IFN + RBV Suivi Placebo + Peg-IFN + RBV Semaines 12 ILLUMINATE : Schéma thérapeutique * eRVR : ARN-VHC indétectable aux semaines 4 et 12 (<25 UI/ml) Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A T élaprevir : 750 mg /8h Peg-IFNα-2a : 180 µg/semaine Ribavirine : 1000 ou 1200 mg/jour

ILLUMINATE : RVS en fonction de leRVR et de la durée du traitement Durée de traitement en fonction de leRVR 60%* n=322 22% n=118 daprès Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A <20 sem 23/100 RVS 18% n=100 Éligibles pour 24 sem et randomisés 24 vs 48 semaines* 48 semaines <20 semaines (arrêts prématurés) *Malades avec eRVR (ARN VHC indétectable à S4 et S12) = 65% (352/540), mais 30/352 ont stoppé traitement avant S20 et nont pas été randomisés eRVR+* eRVR– <20 sem eRVR– T12PR48 76/118 eRVR+ T12PR48 140/160 eRVR+ T12PR24 149/162 4,5% (IC 95% = –2,1% à +11,1%) RVS (%)

RESPOND 2 : RVS en fonction de la réponse S8 AASLD 2010 – Bacon BR., États-Unis, Abstract 216 actualisé ______ RVS (%) ARN VHC indétectable S8 ARN VHC détectable S8 PR 48BOC RGTBOC/PR48 46 % des patients du bras BOC/RGT sont éligibles pour un traitement de 36 semaines

IL-28B CC polymorphism is a strong predictor of TW8 response* % Patients with undetectable HCV-RNA by TW8 CC CT + TT SPRINT-2 RESPOND-2 *Decision point for short vs. long treatment duration with RGT

ITT T12PR24*T12PR48* F0 - F2 F3 - F4 75% 95% 87% 63% 82% 88% /39194/149118/12431/38111/12729/33 RVS % ILLUMINATE : RVS en fonction du stade de fibrose * eRVR+ (ARN VHC <25UI/ml à S4 et S12 Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A

BOC TGRBOC/PR48 9/12 12/13 4/87/ ARN VHC indétectable S8 ARN VHC détectable S8 SPRINT-2 : RVS en fonction de la réponse à S8 chez malades F3-F RVS (%) 9/12 12/13 4/8 7/12 Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S4

N=61 N=117 N=119 N=15 N=32 N=31 N=21N=87 N=90 N=3 N=18 N=25 Respond-2 : RVS en fonction de la fibrose PR48 BOC RGT BOC/PR RVS (F0-2) RVS (F3/4) Rechute F0-2Rechute F3/ Bruno et al – EASL 2011

cirrhose pas de cirrhose PR BOC RGTBOC PR % N = RVSRechute RVSRechute Respond-2 : RVS en fonction de la cirrhose

Les facteurs per-thérapeutiques La eRVR (réponse virologique rapide étendue) est associée à une forte probabilité de réponse (80-90%) et autorise un traitement court de 24 semaines chez les naïfs. En cas de fibrose extensive ou de cirrhose un traitement long de 48 semaines pourrait limiter le risque de rechute Chez les malades en échec F3F4 traités par bocéprévir, un traitement de 48 semaines même en cas de eRVR parait apporter un bénéfice

Les facteurs darrêt (stopping rule) Non testés car correspondent aux facteurs darrêt des études : Sprint-2 : ARN détectable à S24 Advance : ARN > 1000 UI/ml à S4 RESPOND-2 : ARN détectable à S12 Realize : ARN > 100 UI/ml à S4 Possibilité réponse si au dessus des seuils ? Non évalué

Les FPR influencent la stratégie thérapeutique Pré …………… Per-thérapeutique Traitement ?Modification thérapeutique ? Bi ou tri-thérapie ?Durée ? Identiques en trithérapie mais leur poids est plus limité