Immunothérapie spécifique D’hier à aujourd’hui

-depuis 1997,l’ITS est classée par l’OMS comme un vaccin car elle constitue le seul traitement capable de modifier la réactivité immunitaire du sujet allergique -elle doit répondre aux mêmes exigences que les autres traitements en terme d’efficacité(médecine fondée sur les preuves) que de tolérance -ses indications sont précisées par les règles de bonnes pratiques définies depuis 15 ans -elle concerne actuellement uniquement les allergies respiratoires,les allergies aux venins d’hyménoptères, de façon plus récente le latex et dans l’avenir certaines allergies alimentaires

Quelques repères historiques -travaux de Magendi(1839)-Flexner(1894) et Charles Richet(1898):la 2° et 3° injections de sérum d’anguille à des chiens altèrent leur état général -travaux de Blackley(1820-1900) invente des filtres pour capter les grains de pollens,isole plus de 30 variétés de pollens et s’afflige des tests de provocation vis-à-vis des pollens,lui-même souffrant de rhume des foins -découverte de l’anaphylaxie par Richet et Portier(1902) -travaux de Maurice Arthus sur l’anaphylaxie locale:sérum de lapin injecté en sous cutané dans la peau du lapin provoque une infiltration molle dés la 4° injection puis une induration après la 5° d’aspect gangréneux -travaux de Von Pirquet(1874-1929) qui définit la maladie sérique:après une 1° injection sensibilisante de sérum antidiphtérique,la seconde provoque les symptômes de la maladie sérique -Alexandre Besredska(1870-1940) investigateur de l’immunothérapie Il définit la vaccination antianaphylactique:plusieurs injections de sérum de cheval faites à un cobaye à quelques minutes d’intervalle le protègent contre de nouvelles injections de sérum

-travaux de Cooke(1880-1960) fondateur de l’allergologie moderne,précise le caractère héréditaire de l’allergie et met au point les premières désensibilisations(fractionnement des allergènes-mesure des Ac bloquants- standardisation des allergènes et titrage en PNU) -découverte des Ig E par Ishisaka et Johansson -classification de Gell et Coombs en 1963 qui met en relief l’importance de l’allergie de type 1 -travaux de Fernand Widal(1962-1929) et son équipe Pasteur Vallery-Radot,Blamoutier,Halpern et Charpin -travaux de Scafer(1997) sur la purification des allergènes à présent l’ITS est considérée par l’OMS comme un vaccin(conférence de Genève 27 janv 97) possédant des effets protecteurs mais également préventifs contre l’acquisition d’allergies nouvelles

Préliminaires et notions pratiques -1-notions de sensibilité,d’allergie et d’atopie -la sensibilisation :production d’IgE spécifiques identifiée par la positivité des tests cutanés ,des dosages sériques -l’allergie est définie par l’apparition de symptômes(cutanés,muqueux,respiratoires ou digestifs -l’atopie =l’aptitude d’un individu à produire des IgE spécifiques contre un ou plusieurs pneumallergènes et/ou trophallergènes naturels -2-Nomenclature et terminologie des allergènes -schématiquement 6 sources d’allergènes acariens-mammifères-insectes-aliments-pollens-moisissures -allergènes majeurs et mineurs:l’allergène majeur est une fraction allergisante d’un extrait ou d’une source allergénique reconnus par 50% et plus d’un groupe de patients sensibilisés à cet allergène -3- communautés allergéniques ou épitopiques-allergénicité croisée: -chaque allergène est définie par sa structure primaire,secondaire et tertiaire mais c’est essentiellement la structure tertiaire(tridimensionnelle)qui conditionne son allergénicité et les éventuelles réactions croisées

Mode d’action de l’immunothérapie -ITS est désormais classée parmi les « vaccins allergènes »par l’OMS -La plupart des études sur son mécanisme d’action ont été réalisées chez des sujets allergiques aux acariens ,aux pollens et aux venins d’hyménoptéres car les allergènes sont bien individualisés et le profil des patients homogène -Les mécanismes d’action sont divers: 1.diminution des Ig E:après une augmentation initiale,le taux des IgE spécifiques diminue et plus rarement se négative 2.augmentation des sous classes d’IgG(IgG1 et IgG4) du moins durant la phase initiale 3.action sur les cellules effectrices en augmentant la résistance des mastocytes aux agressions allergéniques(cf tests de provocation travaux de Creticos avec les pollens d’ambroisie) en diminuant le recrutement des cellules éosinophiles et basophiles 4.inversion de la balance TH1-TH2 5.action sur les cellules présentatrices:monocytes ,macrophages et cellules dendritiques(intérêt de la voie sublinguale)

Principes généraux sur l’ITS L’ITS consiste à administer au patient allergique des doses progressivement croissantes de l’allergène auquel il est sensible par vois sous cutanée ou sublinguale de façon à le rendre tolérant à cet allergéne Elle doit être réalisée conformément aux régles de bonne pratique avec 1.l’identification précise et mise en cause de l’allergène (interrogatoire,tests cutanés,Ig E spécifiques,étude de l’environnement) 2.mise en cause d’un nombre limité d’allergènes 3.échec de l’éviction ou difficulté d’une éviction complète 4.acceptation du patient (ou parents) d’un traitement long(au minimum 3ans) nécessitant son adhésion étroite 5.informations données au patient quant aux effets adverses potentiels 6. pour l’ITSC,nécessité d’une surveillance après les injections L’appréciation des résultats de l’ITS est avant tout clinique ;il n’est pas nécessaire d’effectuer des dosages pour vérifier la baisse des Ig E spécifiques sauf exception(venins);de même les dosages des Ig G 1 et IgG4 spécifiques n’a pas de valeur prédictive pour estimer l’efficacité de l’ITS. Les indications de l’ ITS sont la rhinite et conjonctivite allergique persistante(perannuelle ou saisonnière),l’asthme allergique et l’allergie aux venins d’hymenoptères,plus rarement la dermatite atopique(si réactivation des poussées par une allergie IgE médiée et/ou si elle s’inscrit dans un syndrôme dermo respiratoire) Chez l’enfant,l’ ITS est rarement conseillé avant l’âge de 5 ans pour diverses raisons 1 l’asthme du nourrisson et du jeune enfant est souvent viro- induit 2 la responsabilité du facteur allergique augmente avec l’âge chez l’enfant :37% entre 4 et 6 an s,71,5% entre 7 et 10 ans et 85% après 10 ans 3 l’obligation d’avoir à parer à une réaction adverse éventuelle avec l’ITSC et les réticences de l’enfant pour les injections position en cours de révision depuis la mise en évidence de effets préventifs de l’ITS vis-à-vis des sensibilités nouvelles ,de la prévention de l’asthme allergique et de la bonne tolérance de l’ITSL

L’immunothérapie sublinguale Principes généraux -comme l’ITSC,la désensibilisation sublinguale consiste à administer des doses progressivement croissantes d’extraits allergéniques à un patient sensibilisé à cet allergène - l’allergène déposé sous la langue se lie aux cellules dendritiques présentes dans la muqueuse buccale qui stimulent les cellules lymphocytes T avec libération de cytokines Bases cliniques -étude de Pajno et al. réalisée durant 2 ans chez des enfants de 8 à 15 ans atteints d’ un asthme bénin à modéré (étude réalisée contre placebo) montre l’amélioration de l’état respiratoire et la diminution de la consommation médicamenteuse dans le groupe traitée avec une différence plus significative lors de la 2° année -étude de Rosa et al. confime 1. la réduction des symptômes de rhinite et de conjonctivite avec une augmentation du seuil réactif au test de provocation 2. la bonne tolérance de l’ITSL pour des doses administrées 375 fois supérieures à celles de l’ITSC -étude de Bousquets et al. portant sur 85 patients adultes et enfants atteints d’asthme perannuel aux acariens montre l’amélioration du score clinique tant sur l’asthme que sur la rhinite associée(questionnaire de qualité de vie) -étude de Pradalier chez des patients consultant pour une rhinite saisonnière aux pollens de graminées

Effets préventifs et efficacité à long terme de l’ITSL En dépit des difficultés à réaliser des études en double insu pour des raisons éthiques et à l’instar des résultats de l’ITSC,il semble bien que l’ITSL soit capable de prévenir l’apparition de sensibilités nouvelles et surtout de prévenir l’apparition d’asthme chez les patients atteints uniquement de rhinite allergique(Bousquets et al). L’ITSL permet la réduction des besoins médicamenteux antiasthmatiques non seulement durant la durée du traitement mais également 5 ans après son arrêt La prise en charge thérapeutique du patient allergique doit cependant être globale incluant les mesures d’éviction allergénique,le traitement pharmacologique et l’immunothérapie

Sécurité de l’ITSL et tolérance La tolérance de l’ITSL est à présent admise de tous ce qui permet d’élargir ses indications en particulier chez l’enfant ou encore chez des patients présentant un asthme modéré à sévère Les effets secondaires concernent 3 à 10% des patients,sont habituellement bénins et s’observent essentiellement durant la phase d’induction Par ordre de fréquence ,il s’agit: 1.réactions locales bénignes:prurit des lèvres et/ou buccal -œdème sous lingual 2.désordres gastro-intestinaux:douleurs abdominales-troubles du transit 3.réactions syndromiques exceptionnelles habituellement chez l’asthmatique instable d’où la nécessité de contrôler un asthme avant d’instaurer l’ITSL

En pratique Quels que soient l’allergène et la firme pharmaceutique :Staloral (Stallergènes)-OS Iris(Allerbio) 1.l’allergène doit être conservé au réfrigérateur entre 2 et 8° 2.le produit est pris le matin à jeûn 3.le produit est gardé 2 minutes sous la langue puis dégluti (éventuellement recraché si désagréments ou désordres digestifs). 4.en cas de désensibilisation double par ex acariens et pollens,les prises doivent être séparées (une avant le petit dejeûner et l’autre avant le diner) 5.la prise doit être suspendue en cas de plaie buccale,d’épisode fébrile aigu,de réaction allergique et/ou de crise d’asthme 6.la désensibilisation vis-à-vis des allergènes per annuels est poursuivie toute l’année avec cependant de nouveaux protocoles en cours d’évaluation;celle dirigée vis-à-vis des pollens est introduite 2 à 3 mois avant le début théorique de la pollinisation et poursuivie durant toute la saison pollinique;le traitement sera répété entre 3 et 5 ans de suite

Exemple de protocole de désensibilisation sublinguale Traitement initial Stallergènes (pompe) Allerbio (pipette) Staloral 10 IR/ml OS IRIS 10IR/ml J1 1 pression 2 doses J2 2 4 J3 4 6 J4 6 12 J5 8 16 Staloral 300IR/ml J6 1 20 OS IRIS 300IR/ml J7 2 2 J8 4 4 J9 6 8 J10 8 12 J11 8 16 Traitement d’entretien 300IR/ml 8 pressions 3 fois /sem 300IR/ml 20 doses 3 fois/sem ou 4 pressions / jour ou 10 doses/jour

Avenir de l’immunothérapie spécifique L’intérêt de l’ITS ne semble pas actuellement remise en question y compris par nos voisins anglo saxons avec cependant plusieurs axes de recherche et de développement dont: -l’utilisation d’un plus grand nombre de pneumallergènes purifiés:recours à des allergènes recombinants,d’épitopes et d’allergènes modifiés permettant une immunothérapie mieux ciblée et donc plus efficace -l’optimisation de ses indications en essayant d’identifier les sujets répondeurs et en ciblant les patients:allergie bien documentée,mono ou pauci sensibilité,éviction allergénique impossible ou incomplète -l’extension à d’autres indications comme le latex(actuellement possible à l’hôpital) ou encore certains aliments(en cours d’évaluation) autre exemple:chez les patients allergiques aux pollens de bétulacées présentant une allergie alimentaire à la pomme ou à la pêche,l’ITS permet la disparition de l’allergie alimentaire dans prés de 80% des cas et ceci de façon durable Mais les autres perspectives d’avenir sont nombeuses et se porteront sur l’utilisation de cytokines(IL12 et IL 10),de séquences d’acides nucléiques utilisés comme adjuvants,vaccination par le DNA et d’ores et déjà les antiIgE(Omalizumab:XOLAIR)

En conclusion L’ITS est actuellement l’unique moyen pour modifier la réactivité des patients allergiques;à ce titre ,elle est classée par l’OMS parmi les vaccins Plus facile à utiliser,l’ITSL constitue une bonne alternative à la désensibilisation injectable car elle est mieux tolérée et mieux acceptée en particulier par les enfants;son efficacité dans la rhinite allergique et dans l’asthme est comparable à l’ITSC,ceci d’autant que les doses administrées sont plus importantes. Revers de la médaille,l’ITSL demande une parfaite adhésion et observance du patient qui échappe à la surveillance régulière du médecin:le choix entre la voie injectable et orale doit par conséquent tenir compte de ces différents critères Cependant ,l’ITS ne résume pas le traitement des affections allergiques qui nécessitent une prise en charge plus globale avec les conseils environnementaux,le traitement pharmacologique des symptômes ainsi que le traitement de fond Pour les prochaines années,l’avenir de l’immunothérapie est sans doute à la voie sublinguale en particulier chez l’enfant et l’adolescent mais de nombreuses recherches cliniques sont en cours faisant appel en particulier aux peptides recombinants.