Les Biothérapies au cours des MICI Les anti-TNFα Conférence-Débat 19 janvier 2008 Créteil Dr Maryan Cavicchi

Tentative de définition Les biothérapies regroupent les thérapies géniques les thérapies cellulaires substitutives (manipulation de cellules souches) les thérapies tissulaires (greffes de tissus vivant) les différents types d’immunothérapie certaines pharmacothérapies innovantes l'utilisation des biomatériaux… Leur mise en œuvre repose sur une recherche fondamentale d'amont puis sur le développement et le transfert de la recherche biomédicale vers le monde des biotechnologies et de l'industrie du médicament

Rappel de physiopathologie Balance cytokines pro- et anti-inflammatoires Stimulus antigénique Flore endogène Réponse inflammatoire exagérée et auto-entretenue Molécules d’adhésion Composante génétique Chémokines Prostaglandines et dérivés Anomalies de l’apoptose Balance pro et anti-oxydants

Cellules Inflammatoires TNFa TNFa TNFa Cellules Inflammatoires TNFa TNFa TNFa

Le TNFα, c’est quoi ? Tumor Necrosis Factor (Cachectine) Découvert en 1975 Cytokine pro-inflammatoire Sécrété par les cellules inflammatoires certaines cellules des vaisseaux certaines cellules des organes En réponse à une agression (infection par exemple) Stimule la réaction inflammatoire

Rôle du TNFα dans l’organisme Perte de l’appétit Fièvre Augmentation de la protéine C-réactive (CRP) Attraction des cellules inflammatoires au site de l’agression Accroissement des phénomènes inflammatoires

Rôle du TNFα dans l’organisme Défense et Agression Janus

Les différents anti-TNFα Anticorps monoclonal humanisé 5 % souris 95 % humain Anticorps monoclonal chimérique 25 % souris 75 % humain Anticorps monoclonal humain recombinant Souris Humain

Principe d’action Cellules inflammatoires

Les deux anti-TNFα avec AMM dans les MICI INFLIXIMAB = REMICADE® Le premier de sa classe Humanisé à 75 % Perfusions toutes les 8 semaines AMM dans le Crohn, la RCH et la spondylarthrite ADALIMUMAB = HUMIRA ® Humanisé à 100 % Voie sous-cutanée Toutes les deux semaines AMM dans le Crohn et la spondylarthrite

Indications lors des MICI Maladie de Crohn Active, sévère, réfractaire Maladie de Crohn Active, fistulisée, réfractaire Rectocolite Hémorragique Active, Modérée à sévère, réfractaire

Les résultats des études

Maladie de Crohn chronique active 100 80 PLACEBO REMICADE® 60 40 20 Réponse Rémission Targan et al., 1997

REMICADE® et cicatrisation muqueuse dans la maladie de Crohn 60% 50% 50% 40% Cicatrisation à un an 30% 20% 10% 7% 0% Entretien / 8 semaines Episodique Rutgeerts et al., 2006

HUMIRA® en entretien Rémission clinique PLACEBO HUMIRA® 50 40 % 40 36% 30 Rémission 17% 20 12% 10 29/170 68/172 20/170 62/172 6 mois 1 an

REMICADE® et Maladie de Crohn fistulisante 80 68 % n = 94 70 55 % 60 50 REMICADE® 40 26 % PLACEBO 30 13 % 20 10 Réponse partielle Réponse complète Durée moyenne de la réponse : 3 mois Present et al., 1999

REMICADE® en entretien dans la maladie de Crohn fistulisante 100% n = 195 80% 62% 60% Fermeture complète Résultats à 1 an 42% 36% 40% 19% Fermeture de 20% plus de 50% des fistules 0% 3 injections Entretien/8 semaines Sands B et al, 2004

REMICADE® en entretien dans la maladie de Crohn fistulisante P < 0.05 P < 0.05 P < 0.01 41% 31% 11% 11% 7% 2% Hospitalisations Chirurgie Procédures REMICADE® PLACEBO Lichtenstein G et al.; 2005

REMICADE® et RCH REMICADE® PLACEBO Taux de rémission à S 8 35 35 30 30 25 25 20 20 15 15 10 10 5 5 REMICADE® PLACEBO Rutgeerts P et al, NEMJ, 2005

REMICADE® et cicatrisation muqueuse au cours de la RCH 60 50 40 % 30 20 10 S30 S54 REMICADE® PLACEBO Rutgeerts P et al, NEMJ, 2005

REMICADE®, RCH et qualité de vie 728 patients 45 40 35 30 25 20 15 10 5 S8 REMICADE® PLACEBO Feagan et al, 2007

En résumé, les antiTNFα Au cours de la maladie de Crohn : Améliorent les symptômes Permettent une cicatrisation muqueuse Diminuent le taux d’hospitalisation et le recours à la chirurgie Permettent le sevrage en corticoïdes dans la majorité de cas Améliorent la qualité de vie Limitent les arrêts d’activité Au cours de la RCH : Diminuent le recours à la chirurgie dans les formes sévères Réduisent les hospitalisations

En pratique

Contre-indications Infection active ou infection grave récente Tuberculose active ou latente Insuffisance cardiaque Sclérose en plaque Cancer récent (moins de 5 ans)

Précautions d’emploi Infections par le virus du SIDA, les virus des hépatites B et C Grossesse Allaitement Pas de vaccins « vivants » ! Rougeole – Oreillon - Rubéole Fièvre jaune Poliomyélite buvable

Effets indésirables Réactions aiguës (< 4%) : éruptions, sensation d’oppression thoracique, difficultés respiratoires, malaise, frissons, démangeaisons, douleurs thoraciques... Réactions retardées (< 4%) : douleurs musculaires et articulaires, éruption et urticaire, fièvre, œdème facial ou des mains, céphalées… Infections (3% d’infection sévères, RR 2) Tuberculose en 2004, 250 cas sur 550 000 patients

Questions en suspens

Anti-TNFα, grossesse et allaitement Contre-indication officielle faute de recul Passe le placenta et donc chez le foetus Ne passe a priori pas dans le lait maternel Des études rassurantes sont cependant disponibles…

Grossesses sous REMICADE® 80 69 12 11 Remicade® 67 66 17 15 Crohn 67 15 19 Remicade® 70 60 50 40 % de femmes 30 17 16 20 10 Population générale Naissances normales Avortements provoqués Avortements spontanés National Center for Health Statistic, 2000 Hudson et al.,1997 Katz et al., 2004

Association aux immuno-suppresseurs Imurel®, Purinethol®, Ciclosporine®, Méthotrexate® Association recommandée initialement Désormais très discutée en gastroentérologie Augmentation probable du risque infectieux Pas de preuve évidente de la supériorité de l’association des deux traitements

Association aux immuno-suppresseurs Deux situations distinctes Echec des immuno-suppresseurs ou intolérance : Anti-TNF α seul Mise en rémission par l’association immuno-suppresseur et anti-TNFα A discuter au cas par cas Possibilité d’arrêter l’immuno-suppresseur au bout de 6 mois

Durée du traitement Aucunes données dans la littérature…

Que faire en cas d’échec ou d’intolérance aux anti-TNFα ? Augmenter les doses Raccourcir les délais Changer d’anti-TNFα Rediscuter les options chirurgicales Cimzia® (Certolizumab pegol) Antegren ® (Natalizumab) Nuvion ® (Visilizumab) Fontolizumab

HUMIRA® chez des patients en échec de REMICADE PLACEBO 30 22 20 20 16 % de Patients 10 8 5 7/87 15/77 5/95 21/95 3/19 Perte de réponse Intolérance Perte de réponse et intolérance

Top-down ou Step-up ?