Qualité de vie des personnes sous traitement antirétroviral Dr Lascaux Anne-Sophie Service d’immunologie clinique Hôpital Henri Mondor

Sujets abordés Observance et éducation thérapeutique Effets secondaires à long terme (cardiovasculaire, rein, os) Prise en charge des accidents d’exposition Conclusion

Définition de l’observance L’observance est un comportement de prise du traitement avec une assiduité et une régularité optimales, selon les conditions prescrites et expliquées par le médecin. L’adhésion, ou motivation du patient pour vivre au quotidien avec son traitement, en est l’un des déterminants. Cette notion s’intègre aujourd’hui dans le cadre plus large de l’éducation à la santé.

Les déterminants de l’observance dans l’infection par le VIH Les facteurs susceptibles d’influer sur l’observance sont multiples : Efficacité du traitement Contraintes de prise Effets indésirables (essentiellement ceux perçus par le patient) Adhésion du patient à la stratégie thérapeutique, Conditions de vie et leur évolution Présence éventuelle d’une dépression (également corrélée, de manière indépendante, à la progression clinique), Organisation du système de soins

Causes d’interruption du traitement antirétroviral de 1ère ligne Sous-étude de la cohorte ICONA évaluant la fréquence d’interruption de traitement antirétroviral de 1ère ligne et les facteurs prédictifs d’interruption de traitement pour toxicité et échec chez 872 patients VIH+ initiant une trithérapie. 2 critères primaires ont été définis dans cette analyse : - l’interruption de traitement pour cause d’intolérance à celui-ci (i.e. toxicité basée sur des données de laboratoire, intolérance gastro-intestinale, hypersensibilité, autre effets /symptômes indésirables) - l’interruption de traitement pour décision clinique associée à une faible réponse virologique / immunologique ou des résultats cliniques L’interruption de traitement est définie comme la première fois où l’un des médicament dans un traitement combiné donné est arrêté La cause d’interruption de traitement est définie comme la raison associée à l’interruption d’un traitement prescrit dans une combinaison donnée

Causes principales d’arrêt des ARV chez patients naïfs I.CO.N.A. Study: Reasons for discontinuation of HAART Suivi médian sur 45 semaines: 312/862 patients (36.2%) ont arrêté le traitement. 14% n=44 20% n=61 8% n=25 58% n=182 Echec virologique Pb d’observance Toxicité Autre d’Arminio Monforte A. et al. AIDS 2000;14:499–507 6

Une meilleure restauration immunitaire chez les patients observants Étude Wood (1/2) Une meilleure restauration immunitaire chez les patients observants Étude observationnelle évaluant l’impact de l’observance sur le niveau de restauration immunitaire chez 1 522 patients VIH sous ARV Patients naïfs dont la trithérapie à base d’INNTI (n = 439) ou d’IP (n = 1 083) a été initiée entre le 1er aout 1996 et le 31 juillet 2000 Stratification des patients en fonction de : Observance : Patients observants Patients non-observants (prise de moins de 75% du traitement pendant la 1er année de traitement) Taux de CD4 à l’inclusion (parmi les patients observants et non-observants) : < 50 cellules/mm3 Entre 50 et 199 cellules/mm3 ≥ 200 cellules/mm3 Définition de la restauration immunitaire : gain de CD4 > 50 cellules/mm3 Durée de suivi : 24 mois (5 périodes de suivi de 15 semaines)

Étude Wood (2/2) Près de 90% des patients observants ont un gain de CD4 ≥ 50 cellules/mm3 à 24 mois Probabilité cumulée d’un gain de CD4 ≥ 50 cellules/mm3 versus inclusion (Kaplan-Meier) Patients ayant un taux de CD4 < 50 cellules/mm3 à l’inclusion Patients ayant un taux de CD4 entre 50 et 199 cellules/mm3 à l’inclusion Patients ayant un taux de CD4 ≥ 200 cellules/mm3 à l’inclusion 6 12 18 24 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 6 12 18 24 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 6 12 18 24 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 91,7% 91,9% 88,8% Log-Rank p<0.001 Log-Rank p<0.001 Log-Rank p<0.001 58,7% Probabilité de restauration immune  50 cellules/mm3 Probabilité de restauration immune  50 cellules/mm3 Probabilité de restauration immune  50 cellules/mm3 57,2% 56,1% Délai depuis l’initiation de traitement (mois) Délai depuis l’initiation de traitement (mois) Délai depuis l’initiation de traitement (mois) 75% Adhérent <75% Adhérent 5. Wood E, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004 ; 35 : 261-8.

Relation entre observance et échec virologique Étude Paterson (2/2) Le degré d’observance est significativement associé au risque d’échec virologique Relation entre observance et échec virologique p < 0.001 Le degré d’observance était significativement corrélé au risque d’échec virologique (p<0.001). Une observance ≥ 95% (moins d’une erreur/sem) était associée à l’incidence d’échec virologique la plus faible. 6. Paterson DL et al. Ann Intern Med 2000 ; 133 : 21-30.

Il existe une relation forte et statistiquement significative entre le degrés d’observance et le risque de progression vers le stade SIDA Proportion de patients sans progression vers le stade SIDA en fonction du niveau d'observance Niveau d’observance: > 90% 51 à 90% ≤ 50% Durée d’observation (mois) 9. Bangsberg DR et al. AIDS 2001 ; 15 : 1181-3.

Pourquoi les patients manquent-ils des prises de leur traitement? Raisons rapportées pour manquer des prises % 10 20 30 40 50 60 Simple oubli / trop occupé 52 En déplacement 46 Changement dans les habitudes quotidiennes 45 Déprimé / dépassé 27 Arrêt momentané du traitement 20 A court de médicament 20 Trop de comprimés 19 Inquiétude sur une accoutumance aux produits 19 Crainte de la toxicité du traitement 18 Légende: Intervention possibles (selon les couleurs) Orange: simplifier le rythme de prise Bleu: diminuer le nombre de comprimés Gris: Autre Pour éviter les effets indésirables 17 Crainte que les autres s’en aperçoivent 17 Volonté d’oublier la maladie 16 Confusion des instructions de prise 14 Ne pense pas que le traitement améliore son état 13 Pour que le médicament dure plus longtemps 10 A entendu dire que le traitement était néfaste 9 3. Gifford AL et al. JAIDS 2000 ; 23 : 386–395.

La tolérance est un facteur clé de l’observance Mean scores for relative impact of attributes on adherence Patients traités depuis longtemps: impact des différents items sur l’observance Le nombre total de comprimés, la fréquence des prises et les effets secondaires ont un impact majeur sur l’observance. Total pills per day 5 10 15 14 Dosing frequency 13 Adverse events 12 Diet restrictions 11 Pill size 10 No of refills 9 No of copays 9 No of prescriptions 8 n=299 No of bottles 8 Bedtime dosing 6 Mean attribute importance score (%) Stone VE, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2004;36:808–16 12

Quels sont les besoins des patients infectés par le VIH en matière de prise de traitement ARV ? Préférence des patients en fonction du nombre de prises et de comprimés 100 93% 84% 90 80 1 prise / jour 69% 70 62% 59% 60 2 prises / jour % de patients préférant 50 38% 41% 40 31% 30 20 16% 10 7% >8 cps 8 cps 6 cps 4 cps 3 cps 11. Moyle G et al. Int J STD & AIDS 2003 ; 14 (Suppl. 1) : 34-6.

Patients (%) who discontinued HAART due to a particular AE* Les effets secondaires digestifs sont une raison majeure d’arrêt du traitement Patients (%) who discontinued HAART due to a particular AE* 30 (n=84) 27 25 20 Patients (%) 18 15 16 12 10 11 7 6 5 5 Abnormal absolute neutrophil count Nausea Vomiting Dysphagia Insomnia Tiredness / fatigue Neuropathy Diarrhoea GI disturbance Headache Hypersensitivity reaction / rash Dizziness Anaemia * >1 reason may have been noted from each individual Adapted from O’Brien ME et al., JAIDS 2003; 34:407–14 14

Quels sont les besoins des patients infectés par le VIH en matière de prise de traitement ARV ? Les patients préfèrent des traitements plus simples Moins de comprimés Moins de prises Sans contrainte alimentaire Moins d’effets secondaires digestifs Quand un traitement répond aux préférences du patient, celui-ci est plus souvent observant Associé à une bonne observance, un traitement a plus de chances d’être efficace 11. Moyle G et al. Int J STD & AIDS 2003 ; 14 (Suppl. 1) : 34-6.

En pratique Nombreux arrêts de traitement et problèmes d’observance Effets secondaires fréquents pour lesquels des solutions existent Nombre de comprimés et fréquence des prises à discuter au cas par cas Ne pas hésiter à en parler avec le médecin Ne pas hésiter à demander de l’aide

A votre disposition Consultation d’observance et d’éducation thérapeutique depuis 3 ans Chrystel CHESNEL et Patricia RONCOLI Tous les jours Sur les conseils du médecin référent mais aussi si vous le souhaitez Questionnaire d’évaluation de satisfaction de la consultation en cours de réalisation

Complications associées aux traitements antirétroviraux pris au long cours

Toxicité au long cours des antiretroviraux Co-facteurs Maladie cardiovasculaire Age, sexe, tabac, dyslipidémie, hypertension Diabete Obesité, âge Neurocognitive Maladie rénale Molécules néphrotoxiques; état renal initial Maladie hépatique Hépatite virale chronique, alcool Troubles osseux Inactivité physique, carence en Vit D It is also important to appreciate that drugs are not the only factors that influence these outcomes. Other factors, some of which are suggested by this slide, must be considered when the possibility of switching a drug is considered, as these factors might influence the risk of a patient experiencing late-onset toxicities. 19

Risque cardiovasculaire Fréquence des maladies cardiovasculaires Facteurs de risques importants (tabac) Rôle des antirétroviraux (IP) Rôle propre de l’infection par le VIH Scanner coronaire: VIH+ ont un âge coronaire > 15 ans/ VIH- Plaques d’athérome 59% chez VIH+ contre 34% chez VIH- chez sujets de 40 ans

Etude D:A:D: IP associées à une augmentation du risque d’infarctus du myocarde 8.0 IP NNRTIs 4.0 Adjusted relative rate (95% CI) 2.0 1.0 0.5 <1 1–2 2–3 3–4 4–5 5–6 >6 Exposition (années) Nouveaux IP ne sont probablement pas liés au même risque Friis-Møller N, et al. N Engl J Med 2007;356:1723–35 22 22

Troubles métaboliques Perturbations du métabolisme lipidique multifactoriel Antirétroviraux Age Etat nutritionnel Inflammation liée au VIH Prise en charge précoce car FDR cardiovasculaire Fréquence des troubles du métabolisme glucidique Insulinorésistance 40% (IP) Diabète 3%

Complications osseuses Ostéoporose 3 à 22% Ostéopénie 23 à 65% Carence en vitamine D Fréquente

DMO et HIV Facteurs mode de vie Facteurs patient Tabac Femme Manque d’exercice Alcool Facteurs patient Femme Caucasian Histoire familiale Traitements (stéroïdes) HIV Durée de l’infection Niveau de charge virale Traitement antiretroviral Hypogonadisme Malnutrition – Carence vitamin D A multitude of factors that may contribute to decreased BMD in HIV-infected patients. Factors include those related to the individual and which are similar to risk factors for osteoporosis in the general population (age, gender, ethnicity, family history, smoking, etc), those related to HIV infection itself (hypogonadism, malnutrition, etc), and treatment (NRTI mitochondrial dysfunction, PI use, etc.) NHS. Your Health. Your Choices. Osteoporosis. Available at www.nhs.co.uk/Conditions/Ostoeporosis/Pages/Causes.aspx 2. National Osteoporosis Foundation. Available at www.nof.org/prevention/risk/htm 3. Brown TT & Qaqish RB. AIDS 2006; 20:2165–2174 4. Bruera D, et al. AIDS 2003; 17:1917–1923 (N=142) 5. Fausto A, et al. Bone 2006; 38:893–897 (N=161) 5. Tebas P, et al AIDS 2000; 14:F63–F67 (N=112) 25 25

Prévalence des fractures selon le statut HIV status chez la femme 7 6 Overall comparison p=0.002 5 4 Fracture prevalence/100 persons 3 2 1 40-49 50-59 60-69 70-79 30-39 Years Triant VA et al, J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3499-3504 26

Complications rénales Liées au virus (HIVAN), aux médicaments, au diabète, aux co-infections et aux causes vasculaires 5% des patients ont une IRC Surveillance régulière de la fonction rénale et choisir des traitements peu néphrotoxiques

Toxicité rénale à long terme Renal disease Concurrent nephrotoxic agents Baseline renal impairment Emergence of age-related renal impairment Concurrent diseases that undermine renal function Renal HIV infection Nephrotoxic antiretrovirals 28

Prévention de ces risques Règles hygiéno-diététiques Cs diététicienne: enquête alimentaire Exercice physique Sevrage tabagique: AIDE+++ Après IDM arrêt chez 51% des sujets VIH+ contre 80% VIH- Modification du traitement antirétroviral Contrôle HTA Prescription d’hypolipémiants Prescription calcium et vitamine D Surveillance de la fonction rénale

En pratique Connaissance par les médecins de ces complications Bilan annuel de dépistage de ces différents risques métaboliques Surveillance proposée par un bilan cardio-respiratoire préventif en HDJ Prendre en compte les conseils de vie

Prise en charge d’un accident d’exposition au VIH

Pratiques à risque Rapport sexuel Probabilité/acte Anal réceptif- partenaire VIH+ 0,8% Vaginal réceptif- partenaire VIH+ 0,1% Oral réceptif 0,04%

Modes de transmission Transmission sexuelle VIH beaucoup moins contagieux que autres MST (syphilis 30%, hépatite B 3%, VIH 0,3%) Pénétration anale 5 fois plus à risque que pénétration vaginale Risque très faible avec rapports orogénitaux Circoncision diminue de 2/3 le risque d’infection chez l’homme Risque nul: baiser

Modes de transmission Transmission sexuelle Facteurs augmentant le risque de transmission: Primo-infection ou stade SIDA CD4 <200/mm3 Charge virale élevée Infection ou lésion génitale associée ++ Ectopie du col chez femme Rapport pendant les règles Saignement lors du rapport (1er rapport, viol)

Bases du traitement Etudes sur premières étapes de l’infection: Délai < 4-8h avant contact virus-cellule Délai < 48h avant contact avec organes lymphoïdes Etudes chez animal: PPE diminue risque Prophylaxie femme enceinte: 15  1% Etude cas-témoin (NEJM 1997): AZT diminue de 79% risque de contamination

Prophylaxie post-exposition (PPE) Prise en charge des ARV est assurée par l’Assurance-Maladie Prescription initiale par médecin référent ou médecin urgentiste formé qui devra orienter le sujet exposé vers le médecin référent dans les 48 heures qui suivent l’AES. La PPE doit être débutée le plus rapidement possible. Le temps écoulé entre l’AES et le début de la PPE pour obtenir l’efficacité optimale est inconnu, ainsi que la durée de la PPE. Les recommandations américaines et françaises proposent une durée de traitement de 4 semaines.

PPE Association recommandée: efficacité augmentée et résistance diminuée Trithérapie: Ténofovir + Emtricitabine + Lopinavir (TRUVADA + KALETRA) Eviter pour risque d’intolérance: abacavir, névirapine, efavirenz, indinavir et association d4T+ddI Autre selon traitement du patient source

Conduite à tenir lors d’un AES Se rendre aux urgences de l’hôpital Evaluation de risque Prescription d’une prophylaxie à débuter le plus rapidement possible pour une durée de 4 semaines Suivi dans le service d’Immunologie Clinique

Conclusion Maladie chronique nécessitant un suivi régulier Progrès thérapeutiques certains Toxicité au long cours des traitements Surveillance et prise en charge régulière