Outils chimiques pour l’étude des biomolécules 2ème partie : Outils chimiques théorique : Modélisation Moléculaire 6) La modélisation moléculaire : conclusions, choix des méthodes théoriques et outils

Conclusions : * La modélisation moléculaire permet de mieux comprendre les phénomènes chimiques observés, et même dans le meilleur des cas de prévoir ce qui va se passer... * Dans le domaine du médicament, par exemple, - le modélisateur peut suggérer des pistes aux chimistes, - il peut conseiller la préparation et les tests biologiques de nouvelles structures logiquement adaptées au récepteur, - il peut aussi déconseiller la préparation d'une structure qui à l'évidence ne pourrait pas interagir avec le récepteur visé !

Choix des méthodes : Pour une modélisation de réactivité chimique, il est impossible de se passer des méthodes quantiques (semi-empirique ou ab-initio) du fait de la nécessité de connaître les densités électroniques et éventuellement les orbitales moléculaires. Les liaisons envisagées sont des liaisons fortes, courtes distances et énergies élevées, la précision des méthodes quantiques est indispensable.

Choix des méthodes : Pour une modélisation d'interaction ligand-récepteur, les liaisons mises en jeux sont des liaisons hydrogènes, des interactions hydrophobes ou de van der Waals, c.a.d. des liaisons faibles, distances plus importantes et énergies peu élevées, la faible précision des méthodes de mécanique moléculaire, associées à des méthodes empiriques de tabulations pour les charges électrostatiques (Gasteiger et Marsilii) et le calcul de l'interaction coulombienne est le plus souvent suffisante. - Typiquement, une liaison hydrogène correspond à une énergie de 10 à 20 fois plus faible que celle mise en jeu dans la liaison covalente pour une distance de l’ordre de 2 À (20nM). Quand à l’interaction de van der Waals, elle est encore 10 fois plus faible que la liaison hydrogène... * On peut cependant leur associer, en particulier pour améliorer le traitement des interactions coulombiennes par une détermination des charges plus rigoureuse, des méthodes quantiques. * Il existe aussi des méthodes mixtes mécanique quantique mécanique moléculaire.

Outils disponibles mis gratuitement à la disposition du modélisateur académique (« non profit organization ») : * Quelques outils parmi ceux disponibles sur Internet, on peut chercher avec des mots clefs du type suivant par exemple : "free molecular modeling software" Visualisation et étude des protéines : - Swiss-PdbViewer - A free program for viewing and analyzing several proteins at the same time. Some energy minimization and homology modeling features are also included. http://expasy.org/spdbv/ - RasMol - Molecular Visualization Freeware for proteins, dna and macromolecules. http://www.umass.edu/microbio/rasmol/ Modélisation des protéines : MODELLER - MODELLER is used for homology or comparative modeling of protein three-dimensional structures (1,2). The user provides an alignment of a sequence to be modelled with a template structure. http://www.salilab.org/modeller/

Docking : AutoDock - AutoDock is a suite of automated docking tools. It is designed to predict how small molecules, such as substrates or drug candidates, bind to a receptor. http://autodock.scripps.edu/ Autres logiciels : le site suivant donne des liens avec de nombreuses solutions de modélisation. http://www.ch.ic.ac.uk/local/organic/mod/software.html Alignement de séquences : on peut citer le Pôle BioInformatique Lyonnais : http://npsa-pbil.ibcp.fr/cgi-bin/npsa_automat.pl?page=/NPSA/npsa_clustalw.html Validation de structure 3D : PROCHECK - protein structure checks - Protein structure validation program. Unix platform. www.biochem.ucl.ac.uk/~roman/procheck/procheck.html

Bases de données structurales : ce sont des bases de données collectant les structures expérimentales (X-ray le plus souvent) publiées dans le monde entier. - Petites molécules : cette base de données indispensable est malheureusement payante pour tous les utilisateurs... CCDC - The Cambridge Crystallographic Data Centre (CCDC) builds, maintains and distributes the Cambridge Structural Database. The Cambridge Structural Database (CSD) contains crystal structure information, chemical, and bibliographic data for about 400000 organic and metal-organic compounds. http://www.ccdc.cam.ac.uk/products/csd/ - Macromolécules : créée à l'université de Brookhaven (Massachusetts), cette banque, devenue un institution indépendante est restée librement accessible à la communauté scientifique mondiale. The RCSB Protein Data Bank (PDB) - Archive of experimentally-determined, biological macromolecule 3-D structures from the Brookhaven National Laboratory. http://www.rcsb.org/pdb/

Bases de données de séquences : ExPASy * ExPASy n'est pas que le fournisseur du programme Swiss-Pdbviewer, cet organisme gère surtout une banque de séquences de protéines et de nucléotides (UniProt Knowledgebase = Swiss-Prot + TrEMBL). - The ExPASy (Expert Protein Analysis System) proteomics server of the Swiss Institute of Bioinformatics (SIB) is dedicated to the analysis of protein sequences and structures. - Ce site permet aussi des recherches de similarités : Similarity searches (BLAST) http://expasy.org