Troubles Neurocognitifs liés au VIH: du dépistage à la prise en charge Jacques GASNAULT Service de Médecine Interne CHU Bicêtre Paris Nancy, 12 décembre 2009 « Prise en charge des patients VIH au long cours » Déclaration d’intérêts Au cours des 12 derniers mois, le Dr Jacques Gasnault a reçu des honoraires des firmes Abbott, Boehringer, BristolMyersSquibb, Gilead, GlaxoSmithKline et Tibotec.

Troubles neurocognitifs et VIH En 2OO8 85% des personnes suivies pour VIH+ sont sous cART dont 70% ont une virémie (CVIH) indétectable (FHDH 2008, Rice n°16) Troubles neurocognitifs et VIH Quelle réalité ? Comment les reconnaître ? Dépistage, Imagerie, ARN VIH LCR Place des Biomarqueurs Impact des comorbidités et du vieillissement Evolution du phénotype clinique  profil neurodégénératif ? Quelles implications thérapeutiques ? Place des ARV « neuro-actifs » ? Limiter la neuro-inflammation et les processus dégénératifs Définition Epidémiologie Comment les reconnaître ? Dépistage : Quels signes d’appel ? Quel tableau clinique ? Quelle place pour les examens complémentaires ? Comment les traiter ? © JHG - 2009 - 2

Démence VIH: une complication en voie de disparition au début des années 2000 ?  cART Une réduction importante de l’incidence des formes démentilles de l’atteinte neurologique spécifiques du VIH, Avec une incidence qui a été divisée par 10 entre 1994 et 2000 mais qui reste stable depuis Incidence divisée par 10 entre 1994 et 2000 et stable depuis (Rice n°16) Réduction du risque de survenue par période calendaire (référence = période pré-1997) (CASCADE Collaboration, Bhaskaran Ann Neurol 2008) © JHG - 2009 - 3

Troubles Neurocognitifs liés au VIH Une révision nosologique (Antinori et al. Neurology 2007) Critères HAND (de Frascati) Déficit Acquis dans au moins 2 champs cognitifs* Interférence avec AVQ Absence de comorbidités explicatives Déficit Neurocognitif Asymptomatique DNA 1 DS ou plus ** Aucune  Trouble Neurocognitif Léger TNL Légère Démence Associée au VIH DAV 2 DS ou plus ** Marquée Echelle fonctionnelle * attention et vitesse de traitement de l’information, mémoire, fonctions exécutives, langage, perception sensorielle, habileté motrice. ** par rapport au score attendu (âge, niveau d’éducation, origine géographique) © JHG - 2009 - 4

Prévalence : 39% (léger) + 26% (modéré) Incidence : 21% ALLRT Study N= 1160 (essais ACTG)  3 ARV pendant  20 semaines Neuroscreen toutes les 48 semaines (Ellis et al., 2005) The Cogloc study is a cross-sectional study that evaluated neuropsychological performance in a consecutive sample of HIV-infected adults from the Aquitaine Cohort. The authors used a neuropsychological battery assessing episodic and working memory, executive functions, language, and psychomotor speed. Two hundred thirty (230) patients have been enrolled including eighty-eight percent (88%) on cART. Eighty percent (80%) of patients on treatment achieved undetectable HIV load. Median CD4 count was above five hundred (500) per microliter. Neurocognitive impairment has been detected in twenty-four percent (24%) of patients, including 9% with asymptomatic neuropsychological impairment and 15% with mild neurocognitive disorder according to the HAND criteria. Prévalence : 39% (léger) + 26% (modéré) Incidence : 21% Persistance : 22% Amélioration sous ARV: 44% © JHG - 2009 - 5

Trouble Neurocognitif : formes mineures Quels enjeux dans la « vraie vie » ? Difficultés pour AVQ complexes (gestion de l’argent, du temps, conduite automobile, …) (Marcotte Neurology 2004, Heaton J Int Npsy Soc 2004, Gorman Neuropsychol Rev 2009) Observance thérapeutique médiocre (Hinkin Neurology 2002, Hinkin AIDS 2004, Woods Arch Clin Neuropsychol 2008) Risque évolutif Déficit cognitif plus sévère (Stern Arch Neurol 2001, Antinori Neurology 2007) Facteur de risque indépendant de mortalité (Ellis Arch Neurol 1997, Sackor JNV 1996, Wilkie J NPCN 1998, Sevigny Arch Neurol 2007) Neurovieillissement prématuré et neurodégénerescence (Brew J NeuroImm Pharmacol 2009 ) bonne observance mauvaise observance Hinkin CH et al. Neurology 2002, 59:1944–1950 Ellis R et al. Arch Neurol 1997, 54:416-424 Wilkie FL et al. J Neuropsychiatry 1998, 10:125–132 Stern Y et al. Arch Neurol 2001, 58:473-479 Le Trouble Neuro-Cognitif Léger (TNL) est un concept récent qui n’est pas spécifique de l’infection à VIH. Sa prévalence reste sous estimée. Il faut donc dépister ces troubles notamment dans certains groupes à risque plus élevé Son origine n’est pas univoque - strictement liée au VIH - mais beaucoup plus probablement multifactorielle Sa définition repose sur des critères neuropsychologiques et fonctionnels Le critère principal, qui distingue cette entité des déficits asymptomatiques, c’est l’existence d’un retentissement sur la réalisation des « activités les plus exigeantes de la vie courante » comme par exemple remplir la déclaration d’impôts ou … gérer la complexité d’une multithérapie. Un tel trouble peut donc altérer la bonne observance des traitements. Au cours de l’infection à VIH, le TNL a un impact sur la vraie vie ait associé à un risque indépendant de mortalité et qu’il constituait un facteur de risque évolutif vers une démence avérée. © JHG - 2009 - 6

Présentation clinique classique Ralentissement cognitif  Vitesse de traitement de l’information Déficit légers touchant Les ressources attentionnelles (attention divisée) La mémoire ( apprentissage,  rappel) Les fonctions exécutives (défaut de planification et de flexibilité mentale) La description clinique, désormais classique, des troubles neurocognitifs associés au VIH est celle d’une atteinte de type sous-cortico-frontal. L’atteinte sous-cortico-frontale associe : un déficit cognitif assez caractéristique (ralentissement, déficit attentionnel, trouble du rappel, syndrome dyséxécutif) des troubles moteurs et des modifications du comportement atteinte sous-cortico-frontale Comportement Humeur modifiée Apathie Désinhibition Habilité motrice Lenteur Maladresse Instabilité © JHG - 2009 - 7

Un dépistage clinique Evaluation brève des fonctions cognitives Auto-Questionnaires Plaintes Cognitives (3 questions) Dépression: Inventaire de dépression de Beck Sensibilité: 80% Spécificité: 57%  Evaluation approfondie (neurologue, neuropsychologue, durée = 1h30 à 3h) Batteries simplifiées pour le dépistage International HIV Dementia Scale (IHDS) (Sacktor et al. AIDS 2005) Suarez S et al. Eur J Neurol 2000, 7:151-158 L’analyse fine des fonctions cognitives repose donc sur une évaluation neuropsychologique détaillée réalisée par un(e) psychologue formé(e) à la pratique des tests neuropsychologiques.. La durée d’une telle évaluation, qui doit explorer l’ensemble des champs cognitifs, est de l’ordre de 2 à 3 heures. En pratique, on utilise de plus en plus souvent des batteries simplifiées (voire très simplifiées) pour dépister les sujets en difficulté qui nécessiteront ensuite une évaluation plus détaillée. Il en existe des formes multiples. Normes de référence en population générale Âge, genre, niveau éducationnel, origine géographique © JHG - 2009 - 8

Echelle COGNIVIH une adaptation française de l’IHDS 4 tests de durée brève (< 10 mn) Mémoire Episodique Verbale: (MIS) / MIS-D Rapidité Motrice: Finger Tapping Test Rapidité Psychomotrice: Séquence gestuelle de Luria (Poing – Paume – Tranche) Dessin de l’horloge Score Total maximum = 19 (cut-off proposé= 17) Validation en cours MMS (Folstein): peu approprié pour dépister une atteinte sous-cortico-frontale  mais … intérêt chez sujet âgé © JHG - 2009 - 9

Echelle COGNIVIH Poireau Platane Merlan Dahlia Rappel Immédiat Interférence Rappel Différé Rappel Libre ou Indicé si nécessaire Poireau Platane Merlan Dahlia © JHG - 2009 - 10

N’exclut pas une origine VIH Cohorte CHARTER (n=1555 patients) Effets des Comorbidités (Critères de Frascati) (Antinori et al. Neurology 2007) Mineur (relation fortuite) Modéré (relation contributive) Sévère (relation interférente) Effet majeur sur résultats aux tests NP Retentissement significatif sur les fonctions neurocognitives et sur l’autonomie Ou participation insuffisante aux tests NP Ne permet pas de retenir le diagnostic de TNCVIH N’exclut pas une origine VIH Hinkin CH et al. Neurology 2002, 59:1944–1950 Ellis R et al. Arch Neurol 1997, 54:416-424 Wilkie FL et al. J Neuropsychiatry 1998, 10:125–132 Stern Y et al. Arch Neurol 2001, 58:473-479 Le Trouble Neuro-Cognitif Léger (TNL) est un concept récent qui n’est pas spécifique de l’infection à VIH. Sa prévalence reste sous estimée. Il faut donc dépister ces troubles notamment dans certains groupes à risque plus élevé Son origine n’est pas univoque - strictement liée au VIH - mais beaucoup plus probablement multifactorielle Sa définition repose sur des critères neuropsychologiques et fonctionnels Le critère principal, qui distingue cette entité des déficits asymptomatiques, c’est l’existence d’un retentissement sur la réalisation des « activités les plus exigeantes de la vie courante » comme par exemple remplir la déclaration d’impôts ou … gérer la complexité d’une multithérapie. Un tel trouble peut donc altérer la bonne observance des traitements. Au cours de l’infection à VIH, le TNL a un impact sur la vraie vie ait associé à un risque indépendant de mortalité et qu’il constituait un facteur de risque évolutif vers une démence avérée. Cohorte CHARTER (n=1555 patients) TNC = 52% (critères HAND) Au moins une comorbidité dans 90% des cas Comorbidité interférente = 15% (Heaton et al., IAS 2009) © JHG - 2009 - 11

Facteurs associés au risque cognitif Qui dépister en priorité ? Hôte Âge plus élevé Faible réserve cognitive Insulinorésistance, Diabète, Usage de psychotropes et toxiques Mauvaise observance Polymorphisme (ApoE4, …) Virus Infection VIH non contrôlée Durée infection chronique Nadir CD4 bas, stade C Variants VIH ? Co-infection VHC Plaintes cognitives CD4 < 200/µL ou stade C Co-infection VHC Mauvaise observance identifiée Vieillissement (après 50 ans) (Rapport Yéni 2008) Chen W et al. Virology 2005, 334:59-73 Cherner M et al. AIDS 2004, 18 (suppl 1):S27–S34 Cherner M et al. Neurology 2005, 64:1343–1347 Corder E et al. Nature Med 1998, 4:1182-1184 Gonzalez E et al. PNAS 2002, 99:10539-10544 Gupta JD et al. J Neurovirol 2007, 13:195-202 Langford D et al. J AIDS 2003, 34:467-474 Letendre S J Infect Dis 2007 , 196:361-370 McArthur J et al. Neurology 1993, 43:2245-2252 Nath A et al. J AIDS 2002, 31:S62–S69 Quasney MW et al. Ann Neurol 2001, 50:157-162 Ranga U et al. J Virol, 2004, 78:2586-2590 Robertson KR et al. AIDS 2007, 21:1915–1921 Ryan EL et al. Neurology 2004, 62:957-962. Sacktor N et al. NCP Neurology 2007, 3:436-443 Singh KK et al. J Neurol Immunol 2004, 157:185-192. Valcour V et al. Neurology 2004, 63:822-827 Valcour V et al. J NeuroVirol 2006, 12:387-391. Valcour V et al. JAIDS 2006, 43:405–410 Valcour V et al. J Neuroimmunology 2004, 157:197– 202 Von Giesen et al. J AIDS 2004, 35:131–137 Le premier facteur de risque (qui n’est pas intégré dans ce tableau) est d’avoir de façon prolongée un niveau élevé de la réplication du VIH en périphérie et dans le SNC (LCR) On distingue les facteurs liés à l’hôte de ceux liés aux virus et particulièrement à la notion de co-infection VHC Savoir reconnaître les TNC, c’est d’abord identifier les facteurs qui favorisent leur survenue. De nombreux travaux (liste non exhaustive) ont conduit à identifier certains de ces facteurs de risque dont la plupart sont d’identification aisée soit liés à l’hôte soit aux virus © JHG - 2009 - 12

Haute prévalence (69%) de troubles cognitifs chez 100 patients VIH+ malgré une longue durée de virémie indétectable (> 4 ans) sous cART (Simioni et al. AIDS, sous presse) 16% 36% 24% 60% 52% 4% 8% 0% 10 20 30 40 50 60 70 Complaining patients Non-complaining patients normal examination ANI MND HIV-D * 84% of HAND 64% of HAND * p < 0.001 © JHG - 2009 - 13

Co-Infection par VHC P < 0.05 P < 0.001 P < 0.05 Letendre S et al. CROI 2008, poster 413 Letendre S et al. JID 2007, 196:362-370 A gauche. Cette étude a été réalisée en Chine rurale dans une population où les injecteurs de drogue sont rares, ce qui limite les facteurs de confusion. Par rapport aux sujets VHC- VIH-, les sujets VHC- VIH+, et particulièrement ceux au stade SIDA, ont une altération des performances cognitives (barres jaunes). Chez les sujets VHC+ VIH-, la prévalence des déficits cognitifs est identique à celle des patients SIDA sans VHC. Chez les co-infectés, la prévalence des troubles cognitifs est encore plus élevée et atteint 50% en cas de SIDA A droite. Double-immunomarquage cérébral (cortex frontal) de la glie astrocytaire (GFAP) et VHC (anticorps anti NS5A, une protéine non structural du HCV). (A-C) sujets VHC- montrant seulement une fixation gliale (D–I) sujets VHC+ montrant une colocalisation des deux immuno-marqueurs (flèches). (P–R), Colocalisation du VIH (p24) et du VHC (NS5A) par double immunomarquage au niveau des macrophages (flèches). Prévalence des TNC en fonction du double statut sérologique VIH et VHC : Performances cognitives altérées chez 28% de 393 sujets dont 201 VIH+ et 144 VHC+ incluant 93 co-infectés. (Heaton RK et al. 2008) © JHG - 2009 - 14

écarter d’autres étiologies IRM Morphologique Premier objectif écarter d’autres étiologies Quelle place pour les examens complémentaires usuels : IMAGERIE et ETUDE du LCR Leur premier objectif est d’écarter d’autres étiologies : infectieuses, tumorales, vasculaires … Une leucopathie est présente chez 34% des patients de la cohorte CHARTER, mais sans association avec une moins bonne performance cognitive (Heaton R et al., 16th CROI, abstract 154) © JHG - 2009 - 15

Charge Virale dans le LCR : période pré-cART 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 MND Mild Mod Severe HIV Dementia HIV RNA, CSF (log10 copies/mL) McArthur 1997 Brew 1996 Ellis 1997 HIV+ Non-Demented Mc Arthur J J Neuro Immun 2004, 157:3-10 Chez un individu donné, le niveau absolu de la charge virale VIH dans le LCR n’est pas synonyme de démence associée au VIH. Cependant chez les patients non traités - période pré-cART ou histoire naturelle - , le niveau de la charge virale VIH dans le LCR est corrélé avec la sévérité des troubles cognitifs. Les individus VIH+ non traités, indemne de troubles cognitifs, n’ont généralement pas de charge virale détectable dans le LCR. Histoire naturelle (période pré-cART): bonne corrélation entre le niveau de la CVIH dans le LCR et la sévérité de l’atteinte cognitive (d’après McArthur J Neuro Immun 2004) © JHG - 2009 - 16

Charge Virale dans le LCR : période cART Plasma HIV RNA N 47 35 57 ARV N QNPZ4* CVIHLCR Non 46 -0.46 3.61 Oui (total) 54 -0.51 1.66 Echec 36 -0.42 2.45 Pas de corrélation entre niveau de CVIHLCR et sévérité du Trouble NeuroCognitif (* QNPZ4 score = timed gait, finger taping, grooved pegboard, Digit Symbol test) (Spudich SS et al. BMC Inf Dis 2005) Spudich SS et al. BMC Inf Dis 2005 5:98 Sur le schéma tridimensionel, on voit que : Les sujets avec une pléïocytose dans le LCR ont les charges virales les plus élevées dans le LCR. Les charges virales élevées dans le LCR sont notées principalement chez ceux qui ont des charges élevées dans le plasma. De plus, la charge virale dans le LCR n’est corrélée ni à la sévérité de la démence ni à une altération quantitative de la performance neurologique. 28% des sujets en succès virologique sous cART ont une CVIH détectable dans le LCR Réduction de la CVIH dans le LCR malgré un traitement suboptimal (Spudich S et al. JID 2006) © JHG - 2009 - 17

Charge virale VIH dans le LCR et TNCVIH Interpréter selon l’histoire thérapeutique Si TNC chez Naïf  « histoire naturelle » CVIHLCR de niveau élevé, parallèle à CVIHplasma Corrélée le plus souvent à la sévérité du TNC Si TNC chez Prétraité  situation complexe Sang  LCR  Cerveau Pas de corrélation entre le niveau de CVIHLCR et la sévérité du TNC Discordance plasma / LCR ++ Intérêt des techniques ultra-sensibles (Letendre, CROI 2009) Génotype de résistance (LCR et sang) © JHG - 2009 - 18

Pourquoi les TNC persistent-ils malgré une virémie VIH indétectable ? Activité insuffisante des ARV dans le SNC ? Restriction de pénétration des ARV (BHE …) Compartimentalisation du VIH dans le SNC Est-il possible d’optimiser l’efficacité des cART au niveau cérébral ? Neuro-inflammation chronique persistante ? Ou processus neurodégéneratif ? Quels biomarqueurs d’activité ? Neurotoxicité des ARV ? Letendre S et al. Arch Neurol 2008, 65:65-70 Les travaux du Groupe CHARTER (CNS HIV Antiretroviral Therapy Effect Research) ont élaborer une méthode pour quantifier la pénétration des agents antirétroviraux habituellement prescrits. Cette méthode utilise les informations disponibles dans la littérature sur les caractéristiques des agents ARV, mesure les concentrations dans le LCR et l’efficacité dans le SNC pour classer les molécules entre elles et déterminer un classement des combinaisons d’ARV à l’aide d’un algorithme. L’évaluation dans la cohorte CHARTER de la réduction de la CVIH dans le LCR en fonction du score de pénétration-efficacité dans le SNC (CPE) du cART en cours constitue une validation virologique de cette approche qui valorise les ARV « neuro-actifs ». L’hypothèse est que les patients traités avec des cART à score CPE bas pourraient avoir une réplication résiduelle plus détectable dans le LCR que ceux dont le cART est à score CPE élevé. La pénétration des molécules ARV a été caractérisée en utilisant une approche hiérarchisée basée sur les meilleures preuves disponibles sur 1) efficacité clinique sur les atteintes du SNC 2) pharmacologie dans le LCR 3) propriétés chimiques Les agents ARV ont été classés en 3  catégories : Niveau bas si (1) Les propriétés chimiques de la molécule ne permet qu’une pénétration limitée dans le SNC (2) Ou que ses concentrations dans le LCR ne sont pas détectables (chez l’homme ou dans un modèle animal) ou si ses concentrations dans le LCR sont mesurables mais à un niveau nettement inférieur à l’IC50 pour un virus sauvage (3) ou que des études cliniques ont démontré sont inefficacité pour réduire la CV dans le LCR ou améliorer les fonctions cognitives Niveau haut si Les propriétés moléculaires et pharmacologiques de la molécule permettent d’envisager une pénétration élevée dans le SNC Ou ses concentrations dans le LCR sont pas détectables (chez l’homme ou dans un modèle animal) et ses concentrations dans le LCR sont mesurables mais à un niveau excédant nettement l’IC50 pour un virus sauvage Ou des études cliniques ont démontré son efficacité pour réduire la CV dans le LCR ou améliorer les fonctions cognitives. Niveau intermédiaire si Des études cliniques n’ont pas permis de démontrerclairement son efficacité à réduire la CV dans le LCR ses concentrations dans le LCR sont mesurables mais à un niveau insuffisamment supérieur à l’IC50 pour un virus sauvage ou ses propriétés chimiques ne permettent pas d’envisager sa pénétration dans le SNC. © JHG - 2009 - 19

Persistance sous cART du VIH dans le LCR = reflet de la compartimentalisation du virus dans le SNC Cohorte CHARTER 300 patients sous cART CVIH < 50 c/mL (sang et LCR) PCR ultrasensible (2 c/mL) CVIHLCR > 2 c/mL 122 (41%) Association avec score CPE plus bas (OR = 1.7, p = 0.03) CVIH détectable dans le LCR mais pas dans le sang: 26% Associée avec moins bonne performance cognitive (Letendre et al., 16th CROI 2009, Abstract 484b) © JHG - 2009 - 20

VIH et inflammation cérébrale chronique Biomarqueurs solubles du LCR Pleïocytose > 5 cell/µL sous cART Activation immunitaire Néoptérine MCP-1 (CCL2) β2-microglobuline Acide Quinolinique Neurotoxines TNF-α, Glutamate Atteinte neuronale Protéine NFL (neurofilament light chain) Peu de données pour les TNC mineurs Les marqueurs du LCR ont surtout été évalués dans un contexte de syndrome démentiel. ADN VIH proviral dans les PBMC (monocytes+) (Shiramizu 2007) A venir : marqueurs MMΦ (sang et LCR) sCD14, sCD163 Phénotype monocytaire  Score composite (Price 2007) Spudich S et al. JID 2006, 194: 1686-1696 Comparaison des concentrations intrathécales de néoptérine. Les niveaux intrathécaux de néoptérine sont plus bas dans les groupes traités que chez les sujets non traités (P < 0.001 pour chacune des comparaisons). Les concentrations de néoptérine dans le LCR sont significativement plus hautes chez les sujets qui sont en échec thérapeutique que chez les contrôles VIH- (P = 0.018), bien que les sujets avec une thérapie efficace ne différent ni des sujets en échec ni des contrôles VIH- (P = 0.34 and P = 0.40, respectivement). Les concepts actuels sur la DAV ont mis en avant le rôle central du macrophage, d’une part en tant que principale cellule où se réplique le VIH dans le SNC et d’autre part comme la principale source de neurotoxines. La DAV peut être considérée comme un désordre immunopathologique conuit par l’infection des macrophages. Parmi les marqueurs d’activation immune les plus étudiés, on trouve la beta-2-microglobuline, la néoptérine, l’acide quinolinique et MCP-1 (CCL2). Aucun d ‘entre eux n’est utilisé en routine pour le diagnostic de démence VIH/sida. Dans le LCR, la néoptérine et MCP-1 sont indicateurs d’activation des macrophages et de chemotactisme. Les 2 sont élevés au cours de DAV. Interprétés conjointement avec la CVIH du LCR, l’élévation de MCP-1 ou de néoptérine suggère non seulement que l’infection locale à VIH est présente mais aussi que les macrophages sont activés, ce qui est nécessaire mais pas suffisant pour provoquer la DAV. L’élévation de ces marqueurs peut être particulièrement utile chez les patients infectés par le VIH présentant une atteinte neurologique due à une autre cause (démence vasculaire, maladie d’Alzheimer) au cours de laquelle des marqueurs de dégénérescence neurale peuvent être perturbés et le VIH détecté, mais les niveaux d’activation des macrophages sont moins marqués. Cependant ces marqueurs d’inflammation ne sont pas discriminants entre DAV et d’autres atteintes inflammatoire du SNC, incluant les infections opportunistes. Chez les patients sous cART, les marqueurs d’’immuno-activationsont généralement bas dans le LCR, suggérant une activité pathogénique réduite et une maladie éteinte. D’autres approches sont poursuivies pour identifier d’autres marqueurs, comme les marqueurs de stress oxydatif, particulièrement les aldéhydes réactifs comme le 4-hydroxy-nonenal, qui pourrait distinguer les forme inactives des formes actives de DAV. © JHG - 2009 - 21

Existe-t’il un risque de neurodégénérescence accrue malgré les cART ? © JHG - 2009 - 22

Neurosigma: après 60 ans, prévalence élévée des TNCVIH malgré l’efficacité du cART N (% hommes) 47 (77%) Age à l’évaluation* 65 a (61-70) Nadir CD4 (/µL)* 203 (82-270) Sous cART VIH < 40 copies/mL Durée indétectabilité* 46/47 100% 45 m (21-67) Derniers CD4(/µL)* 487 (421-651) Profil Cognitif Sous Cortical Néocortical Mixte N=21 12 (57%) 3 (14%) 6 (29%) 36% The Neurosigma study included thirty-seven (37) HIV-infected patients aged of sixty (60) years and more in the Bicetre HIV Cohort. At the study entry, median time from first ART onset was ten (10) years. Thirty-six (36) patients were on cART. Current CD4 was above five hundred (500). Plasma HIV load was below detection level in all treated patients for a median period of forty-four (44) months. To assess neuropsychological functions, we used the Brief NeuroCognitive Screen and the Five Word Test, a serial verbal memory test with semantic cuing. Despite a sustained virological and immunological response to cART, neurocognitive impairment can be detected in forty-nine percent (49%) of patients aged of sixty (60) years and more, according to the HAND criteria. This included thirty-eight percent (38%) with minor forms of neurocognitive impairment and eleven percent (11%) with criteria of HIV dementia. *Médiane (IQR), CN = cognition normale (d’après Dulioust A et al., 16th CROI, abstract 459) © JHG - 2009 - 23

Modification du phénotype clinique  Atteinte hippocampique Troubles de mémoire de type néocortical plus fréquent (Cysique J NeuroVirol 2004, Valcour CID 2006, Maki Neurology 2009) Perte neuronale précoce dans l’hippocampe (Lawrence Microbes Infect 2002) Hypermétabolisme (PET scan): Lobe temporal médial > Noyaux gris centraux (Brew CROI 2002) Le groupe de Bruce Brew à Sidney a été le premier à repérer chez certains patients vieillissant avec le VIH une modification du phénotype des troubles cognitifs avec une présentation plus corticale se rapprochant d’un tableau d’Alzheimer, ce qui risque de nous poser d’ici quelque temps de délicats problèmes diagnostiques. Il est possible que la perte neuronale observée chez les patients séropositifs puisse favoriser la survenue de la maladie d’Alzheimer. (On sait par exemple que les sujets ayant des antécédents de traumatismes crânio-encéphaliques ont un risque plus élevé de développer une maladie d’Alzheimer). Il a été observé au cours de l’infection à VIH une perte neuronale précoce au niveau de l’hippocampe – zone elle-même lésée de façon constante au cours de l’Alzheimer. Des données en PET scan vont dans le même sens avec un hypermétabolisme plutôt localisé dans le lobe temporal interne plus que dans les noyaux gris ce qui était la marque habituelle au cours des démences associées au VIH. © JHG - 2009 - 24

Marqueurs d’accumulation protéique dans le LCR VIH- AD VIH+ CN VIH+ TNC VIH+ DAV La diminution du taux du peptide amyloïde béta 42 est souvent observé au cours de la maladie d’Alzheimer. Plusieurs études ont montré qu’il en était de même chez des patients porteurs d’une démence associée au VIH MA : Peptide Amyloïde β42  tau et p-tau  TNCVIH : Peptide Amyloïde β42  tau et p-tau N (Brew J Clin Neuroscience 2009, Clifford Neurology 2009) © JHG - 2009 - 25

Neurotoxicité des ARV ? Efavirenz Restauration Immunitaire ? Effets neuropsychiatriques (Munoz-Moreno, AIDS Rev 2009) Etude longitudinale : pas d’impact sur la cognition (Clifford Ann Int Med 2005) Restauration Immunitaire ? IRIS : Détérioration cognitive (case reports)  toxicité (Langford AIDS 2002, Gray JNV 2005, Venkataramana Neurology 2006) Interruption structurée (ACTG 5170, Robertson et al., 14th CROI 2007) Meilleure performance après interruption : Effet retest ? Toxicité mitochondriale (Schweinsburg JNV 2005) Spectroscopie RM :  NAA (substance blanche frontale) ddI et/ou d4T vs AZT + 3TC Inhibition de la Glycoprotéine P ? impliquée dans la clairance cérébrale de β amyloïde (Lam J Neurochem 2001) © JHG - 2009 - 26

Le traitement de l’encéphalopathie VIH, c’est d’abord celui de l’infection à VIH (Richard Price, 2002) Réduction de la neurotoxicité et de l’inflammation locale SNC Pression virale Pénétration et Réplication du VIH Amélioration des fonctions cognitives Combinaison Antirétrovirale Maintien d’une neuroprotection suffisante (d’après Letendre 2008) © JHG - 2009 - 27

Le traitement de l’encéphalopathie VIH, c’est d’abord celui de l’infection à VIH (Richard Price, 2002) Lanoy E et al., EACS 2007 L’utilisation large à partir de 1996 de combinaisons antirétrovirales a eu un double impact, que l’on peut évaluer à partir des données de la FHDH : 1) Une amélioration significative de la survie : Avant 1996 (1992-1995) Moins d’un quart (23%) des patients étaient encore vivants un an après un diagnostic de démence VIH Sur la période 2003-2004, plus de 2 sur 3 (70%) ont une survie qui excède un an. Amélioration de la survie à 1 an sous ARV entre 1992 et 2004 en 1992-1995: 23% IC95%=[20,8%;24,9%] en 2003-2004: 70% IC95%=[62,6%;76,7%] (d’après Lanoy E & GEC, EACS 2007) © JHG - 2009 - 28

Effets cognitifs des cART: qu’avons-nous appris ? Peu d’études neuropsychologiques prospectives (revue dans Cysique & Brew, Neuropsychol Rev 2009) Sous cART efficace et prolongé, Amélioration durable du déficit cognitif (Suarez AIDS 2001, Ferrando J Npsy CN 2003) Préservation cognitive à long terme (Cysique Neurology 2006, McCutchan AIDS 2007) Bonne corrélation avec baisse de CVIHLCR (Letendre Ann Neurol 2004, Robertson J AIDS 2004, Cysique J AIDS 2005, Marra AIDS 2009) Ralentissement psychomoteur:   ( Sacktor Neurology 1999, Arendt AIDS 2001) Syndrome dyséxécutif, déficit mnésique:  plus limité (Cohen AIDS 2001, Suarez AIDS 2001) Formes éteintes ou dépassées: pas d’effet (Price AIDS 1999, Tozzi J AIDS 2007) Arendt G et al. AIDS. 2001, 15:493-500 Cysique L et al. Arch Neurol 2004, 61:1699-1704 Cysique L et al. J AIDS 2005, 39:426–429 Ferrando SJ et al. J Neuropsy Clin Neuro 2003, 15:208-214 Letendre S et al. Ann Neurol 2004, 56:416–423 Marra CM and ACTG 736, CROI 2007, Abstract 361 Price RW et al. AIDS 1999, 13: 1677-1685 Sacktor N et al. Neurology 1999, 52:1640-1647 Suarez S et al. AIDS 2001, 15:195-200 Tozzi V et al. AIDS 1999,13:1889-1897 Tozzi V et al. J AIDS 2007, 45:174–182 Tozzi V et al. , CROI 2008, Abstract 391 © JHG - 2009 - 29

score CHARTER*: Classification composite des ARV selon l’estimation de leur efficacité intracérébrale (d’après Koopmans et al. Neth J Med 2009, Letendre et al. 13th CROI 2006, Abstract 74) ARV 1 (élevé) 0,5 0 (bas) INTI Abacavir Zidovudine Emtricitabine Lamivudine Stavudine Didanosine Tenofovir Zalcitabine INNTI Delavirdine Nevirapine Efavirenz IP (fos)Amprenavir/r Indinavir/r Lopinavir/r Atazanavir Atazanavir/r Nelfinavir Saquinavir/r Tipranavir/r IE Enfuvirtide Letendre et al, CROI 2006 Un score basé sur la catégorie de pénétration a été attribué à chaque agent ARV (0=pénétration basse, 0.5=pénétration intermediaire, 1=pénétration haute). Ce tableau expose la répartition des agents ARV actuellement sur le marché. Les nouvelles molécules (raltégravir, maraviroc, étravirine, …) sont en cours d’évaluation. Le score CPE d’une combinaison est alors déterminé en additionnant les score de pénétration individuel de chaque molécule constituant la combinaison. Pharmacodynamie (efficacité clinique et/ou virologique) Pharmacocinétique (Quotient inhibiteur: Cmin dans LCR / IC50) Physico-chimique (taille, liaison aux protéines, …) © JHG - 2009 - 30

Et les nouvelles molécules ? Le Meilleur de … CROI 2008 B. Masquelier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes Et les nouvelles molécules ? DRV RGV RIL = rilpivirine EVG = elvitegravir MRV Darunavir [LCR] > IC50 Raltegravir [LCR] > IC95 (50%) Maraviroc [LCR] > IC90 (Yilmaz AIDS Res 20009 Yilmaz, PLOS One 2009 Yllmaz) J AIDS 2009) © JHG - 2009 - 31 31

Score CHARTER : Limites du concept Modélisation avec ses limites LCR  SNC Intégrité BHE et Inflammation intracérébrale ? Profil de résistance génotypique ? Pénétration/Efficacité dans les macrophages ? (Perno al, Antiviral Res, 2006) Toxicité cérébrale des ARV ? (Price et al JID 2008, Brew et al. JNIP 2009) Mais … meilleure approche pratique actuelle Quels critères d’évaluation ? Letendre S et al. Arch Neurol 2008, 65:65-70 Virologique Survie Cognitif ? © JHG - 2009 - 32

467 patients (Plasma/LCR) Etude CHARTER: Un meilleur score de pénétration est associé avec une CVIH plus basse dans le LCR 467 patients (Plasma/LCR) Nombre ARV : 3 [3-4] Score CPE : 1.5 [1-2]  CVIH plasma > 50/mL : 43% (201) CVIH LCR > 50/mL : 17% (78) Score CPE  1.5  Augmente de 88% la probabilité de CVIH LCR détectable (de 12% à 20%) Un score CPE augmenté de 1 point multiplie par 2.5 la probabilité d’avoir une CVIH indétectable dans le LCR We will now consider the virological validation of the CPE scoring model. Of the four hundred sixty seven (467) subjects from the CHARTER cohort included in this analysis, forty-three percent (43%) had detectable viral load in plasma and seventeen percent (17%) had detectable viral load in CSF. Lower CPE ranks correlated with higher HIV viral loads in CSF, whether expressed as a continuous or a categorical measure. Subjects who had CPE ranks at or below the median (1.5) had eighty-eight percent (88%) increased odds of having detectable CSF viral loads compared with those above the median. Each unit increase in CPE rank was associated with a 2.5-fold increase in the odds of an undetectable CSF VL after accounting for plasma HIV viral load (Letendre S et al. Arch Neurol 2008) © JHG - 2009 - 33 © JHG – 2009 - 33

Encéphalopathie VIH: amélioration de 61% du taux de survie à 18 mois sous cART si score CPE  1.5 (vs score CPE < 1.5) - 38% - 42% 1.72 no ARV 1 CPE score <1.5 0.62 CPE score 1.5 N = 3127 Diagnostic EVIH Entre 1992 et 2004 This slide presents the adjusted hazards ratio of death depending on CNS penetration of the antiretroviral regimen in the multivariate cox model. The reference was « no antiretroviral treatment ». For both cerebral toxoplasmosis and PML, an antiretroviral regimen with a CNS score below 1.5 was not associated with an improvement of survival while an antiretroviral regimen with a CNS score equal to or above 1.5 improved survival 51 and 38 percents respectively. For the other 2 diseases, both an antiretroviral regimen with CNS score below or over 1.5 were associated with improved survival with a clear trend for a regimen with a higher score to be associated with a larger improvement. 1 Relative rate of death * Taux relatif de décès après diagnostic d’EVIH, ajusté sur âge, sexe et groupe d’exposition, origine géographique, Stade CDC préalable, Nadir CD4 et période calendaire. (d’après Lanoy E & GEC, EACS 2007) © JHG - 2009 - 34

Quelle efficacité cognitive pour les cART en fonction de leur pénétration dans le SNC ? (Letendre Ann Neurol 2004, Cysique Arch Neurol 2004, Tozzi J AIDS 2009) Neurology 2009 Aug 4;73(5):342-8 ACTG 736, AIDS 2009 Jul 17;23(11):1359-66 Nécessité d’études randomisées testant l’impact de la pénétration intracérébrale des ARV sur la cognition Several studies have assessed the relationships between penetration of ARV drugs into the CNS and neurocognitive response. These studies used varying definitions of CNS penetration and diverse outcome measures, making direct comparisons difficult. For example, to assess penetration, some studies focused on individual drugs (eg, zidovudine or indinavir), others counted the number of penetrating ARV drugs, and others directly measured ARV concentrations in CSF. Clinical outcome measures were even more diverse and included CSF VL, clinical staging of impairment, neuropsychological testing (either brief or comprehensive batteries). Not surprisingly, these varying methods yielded inconsistent results, which have failed to resolve the controversy about the importance of CNS penetration. © JHG - 2009 - 35

CIT2: HIV Neurocognitive Disorders: a Randomized Clinical of CNS-targeted HAART Méthodologie: Etude randomisée en simple insu (patient), évaluant l’efficacité d’une stratégie ARV neuro-active chez des sujets présentant un TNC lié au VIH Principal critère d’inclusion : sujets virémiques (ARN-VIH > 2000 cp/mL) devant débuter un (ou changer de) cART Bras neuro-actif: Initiation d’un CART avec pénétration optimale dans le SNC. Monitoring pharmaco-virologique du plasma. Bras contrôle: cART virologiquement efficace mais non optimisé pour pénétrer dans le SNC. Objectif primaire = Modification de la performance cognitive globale à S16 par évolution du Global Deficit Score (GDS). Nombre de sujets prévus: 120 (sur 3 sites aux USA) En pratique Dans tous les cas, il faut favoriser les associations neuro-actives à score CPE élevé C’est facile chez le sujet naïf mais beaucoup plus complexe chez le prétraité. © JHG - 2009 - 36

Place des traitements « neuroactifs » ? TNC chez sujet non traité (naïf ou traitement interrompu) Combinaison puissante d’ARV ARV Neuro-Actifs ? (sauf situation de sauvetage) TNC chez sujet multitraité Discordance CVIH plasma/LCR, Génotypes de résistance Changer pour une combinaison neuro-active ? MAIS … résistances, toxicité, interactions …  Compromis Tout Sujet (sans tenir compte du statut cognitif) ? Tous les patients ne sont pas au même niveau de risque … Quand commencer un cART pour limiter l’exposition chronique prolongée du cerveau aux effets délétères du VIH ? En pratique Dans tous les cas, il faut favoriser les associations neuro-actives à score CPE élevé C’est facile chez le sujet naïf mais beaucoup plus complexe chez le prétraité. © JHG - 2009 - 37

TNCVIH : Traitements adjuvants Limiter la réaction inflammatoire et améliorer la neuroprotection Nombreux essais: pas d’effet supplémentaire / cART Anti-récepteur NMDA (mémantine) Anti-oxydant (sélégiline) Anti-TNF (CPI-1189) Inhibiteur histone deacetylase (acide valproïque) Anti-apoptose (Lithium), Minocycline (évaluation en cours) Réduire les facteurs de risque HTA, Diabète, Dyslipidémies: Statines Psychotropes: gestion des interactions médicamenteuses Soutien cognitif  Consultation d’observance Revalidation cognitive, Rééducation neuropsychologique © JHG - 2009 - 38

TNCVIH : évaluation et prise en charge © JHG - 2009 - 39

Questions et perspectives en 2010 ? Prévalence des TNC liés au VIH en augmentation Sous cART, une réplication VIH persiste dans le SNC inflammation cérébrale chronique processus neurodégéneratif  risque Maladie d’Alzheimer: pas (encore) de preuves, mais … Quels biomarqueurs d’activité ? Plutôt un score composite Quelles options thérapeutiques ? Comment atteindre le VIH dans le sanctuaire cérébral ? Comment réduire les réservoirs cellulaires (astrocytes) ? Comment limiter la neuro-inflammation ? Des études prospectives sont nécessaires Letendre S et al. Arch Neurol 2008, 65:65-70 Les travaux du Groupe CHARTER (CNS HIV Antiretroviral Therapy Effect Research) ont élaborer une méthode pour quantifier la pénétration des agents antirétroviraux habituellement prescrits. Cette méthode utilise les informations disponibles dans la littérature sur les caractéristiques des agents ARV, mesure les concentrations dans le LCR et l’efficacité dans le SNC pour classer les molécules entre elles et déterminer un classement des combinaisons d’ARV à l’aide d’un algorithme. L’évaluation dans la cohorte CHARTER de la réduction de la CVIH dans le LCR en fonction du score de pénétration-efficacité dans le SNC (CPE) du cART en cours constitue une validation virologique de cette approche qui valorise les ARV « neuro-actifs ». L’hypothèse est que les patients traités avec des cART à score CPE bas pourraient avoir une réplication résiduelle plus détectable dans le LCR que ceux dont le cART est à score CPE élevé. La pénétration des molécules ARV a été caractérisée en utilisant une approche hiérarchisée basée sur les meilleures preuves disponibles sur 1) efficacité clinique sur les atteintes du SNC 2) pharmacologie dans le LCR 3) propriétés chimiques Les agents ARV ont été classés en 3  catégories : Niveau bas si (1) Les propriétés chimiques de la molécule ne permet qu’une pénétration limitée dans le SNC (2) Ou que ses concentrations dans le LCR ne sont pas détectables (chez l’homme ou dans un modèle animal) ou si ses concentrations dans le LCR sont mesurables mais à un niveau nettement inférieur à l’IC50 pour un virus sauvage (3) ou que des études cliniques ont démontré sont inefficacité pour réduire la CV dans le LCR ou améliorer les fonctions cognitives Niveau haut si Les propriétés moléculaires et pharmacologiques de la molécule permettent d’envisager une pénétration élevée dans le SNC Ou ses concentrations dans le LCR sont pas détectables (chez l’homme ou dans un modèle animal) et ses concentrations dans le LCR sont mesurables mais à un niveau excédant nettement l’IC50 pour un virus sauvage Ou des études cliniques ont démontré son efficacité pour réduire la CV dans le LCR ou améliorer les fonctions cognitives. Niveau intermédiaire si Des études cliniques n’ont pas permis de démontrerclairement son efficacité à réduire la CV dans le LCR ses concentrations dans le LCR sont mesurables mais à un niveau insuffisamment supérieur à l’IC50 pour un virus sauvage ou ses propriétés chimiques ne permettent pas d’envisager sa pénétration dans le SNC. © JHG - 2009 - 40

Troubles Neurocognitifs liés au VIH Problème persistant mais encore sous-estimé  Optimiser le dépistage Approche multidisciplinaire Traiter le VIH dans le cerveau (aussi) : un objectif confirmé  Antirétroviraux « Neuro-Actifs »: une stratégie en quête de preuves Une population qui vieillit  Un risque cognitif majoré © JHG - 2009 - 41

Memory Impairment Screen (MIS-MISD) Apprentissage (Encodage) Interférence: Comptage de 1 à 20 puis de 20 à 1 1er Rappel (MIS) 2nd Rappel Différé (MISD)1 après les 2 autres tâches (Finger Tapping et Luria) Rappel Libre Rappel Indicé (index sémantique) si nécessaire Tenaille Chapeau Palmir Citron Poireau Platane Merlan Dahlia Cotation: 1 point si rappel libre, 0,5 point si rappel indicé Score: 4 pour MIS 4 pour MISD (seul pris en compte pour IHDS) 1 Attention: en cas d’échec au 1er rappel, ne pas donner les réponses exactes car l’intérêt du MISD est précisément de montrer l’impact d’un plus grand délai sur le rappel © JHG - 2009 - 42

Finger Tapping Test Cotation 1) Opposition pouce-index sur 5 secondes Main non dominante 2) Compteur mécanique sur 10 secondes Main non dominante : moyenne de 3 essais Cotation 4 si ≥ 15 en 5 s 3 si 11-14 en 5 s 2 si 7-10 en 5 s 1 si 3-6 en 5 s 0 si 0-2 en 5 s Version du International HIV Dementia Scale Demander au patient de taper, l’un contre l’autre, les 2 premiers doigts de la main non dominante le plus vite possible pendant 5 secondes Coter : 4 si 15 en 5s 3 si 11-14 en 5s 2 si 7-10 en 5s 1 si 3-6 en 5s 0 si 0-2 en 5s Version Avec un compteur mécanique Demander au patient d’actionner le plus vite possible la manette du compteur pendant 10 secondes. La main doit être posée bien à plat, le bout des doigts touchant sur la planchette. Commencez par la main dominante, puis permutez à la main non-dominante. Alternez entre les mains pour un total de Faire 3 essais sur chaque main avec la main dominante, puis 3 avec la main non dominante. Coter comme ci dessus en faisant la moyenne des 3 essais de la main non-dominante et en divisant le résultat par 2. © JHG - 2009 - 43

Séquence gestuelle de Luria Passation Le patient doit reproduire la séquence « Poing – Paume – Tranche » aussi vite que possible de la main non-dominante après que l’examinateur lui ait montré seul et après qu'il l'ait réalisé 2 fois avec l'examinateur. La consigne donnée au patient est la suivante : « Regardez attentivement ce que je fais. », puis « Maintenant, vous allez exécuter le plus rapidement possible, avec votre main gauche/droite [=non dominante], cette séquence d’abord en même temps que moi puis seul ». Cotation 4 = ≥ 4 séquences consécutives correctes en 10s 3 = 3 séquences consécutives correctes en 10s 2 = séquences consécutives correctes en 10s 1 = séquences consécutives correctes en 10s 0 = impossible Cotation 4 si ≥ 4 en 10 s 3 si = 3 en 10 s 2 si = 2 en 10 s 1 si = 1 en 10 s 0 si impossible Séquence « Poing – Paume – Tranche » Main non-dominante aussi vite que possible pendant 10 secondes © JHG - 2009 - 44

Fonctions exécutives Dessin de l’Horloge Cotation en 7 points Les chiffres de 1 à 12 sont présents 1 Les chiffres sont placés dans le bon ordre 1 Les chiffres sont bien positionnés 1 Les deux aiguilles sont dessinées 1 L'aiguille indiquant l'heure est bien positionnée 1 L'aiguille indiquant les minutes est bien positionnée 1 Les tailles différentes des deux aiguilles sont respectées et exactes 1 « Ce cercle représente le cadran d’une horloge (ou d’une montre). Il manque les chiffres indiquant les heures, à vous de les disposer sur le cadran. Ensuite, représentez-moi une heure précise [habituellement 16h40 (4 heures moins 20) ou 10h10].»  © JHG - 2009 - 45