LES AVK EN PRATIQUE QUOTIDIENNE Dr Stéphane LANGLADE Restaurant Sébastien Perrier Mardi 4 Décembre

LES AVK EN 2005 Rappels et Historique Indications et Objectifs thérapeutiques Pratique des AVK Conclusions

RAPPELS ET HISTORIQUE

RAPPELS ET HISTORIQUE Le terme de vitamine K (K pour coagulation en allemand) désigne en fait un ensemble de substances ayant une structure chimique et des propriétés biologiques communes. Toutes comportent un noyau naphtoquinone (2-méthyl-1-4-naphtoquinone) substitué en position 3 soit par une chaîne phytyl (phytoménadione ou vitamine K1) soit par des résidus prényl (ménaquinone ou vitamine K2) ou substitué seulement par un hydrogène ( ménadione ou Vitamine K3).        

RAPPELS ET HISTORIQUE La vitamine K est nécessaire à la carboxylation post-translationnelle, sous l'influence d'une carboxylase, des résidus glutamate de certaines protéines pour les transformer en gamma-carboxyglutamate, Gla. Les résidus glutamate ainsi carboxylés sont des diacides de type [R-C-(COOH)2] qui fixent chacun un ion Ca2+ ce qui les rend fonctionnels, capables d'interagir notamment avec les phospholipides. Cette carboxylation s'effectue en présence d'oxygène, de dioxyde de carbone et de vitamine K réduite (KH2). La vitamine K réduite est oxydée au cours de la réaction et sa régénération par une époxide-réductase et une NADPH-quinone-réductase, appelée aussi diaphorase, est nécessaire à la poursuite de la réaction. La réduction fait intervenir des groupes "thiol". Les antivitamines K (AVK) inhibent la régénération de la vitamine K réduite.                                                                                  

RAPPELS ET HISTORIQUE 1930: Observation aux Etats-Unis et au Canada d'hémorragies dans des troupeaux de bétail Ils avaient consommé du trèfle doux (mélilot) avarié qui contenait de la bishydroxycoumarine. Celle-ci s'est avérée avoir une activité AVK.

RAPPELS ET HISTORIQUE En 1951, une intoxication volontaire massive par la warfarine, sans conséquences graves pour le sujet intoxiqué, suggére la possibilité de son utilisation en thérapeutique.

RAPPELS ET HISTORIQUE Site d'action de la vitamine K et de ses antagonistes Les protéines ainsi carboxylées interviennent dans la coagulation et dans la minéralisation osseuse. Interviennent comme facteurs procoagulants : le facteur II = prothrombine Le facteur X = facteur Stuart le facteur VII = proconvertine le facteur IX = antihémophilique B Interviennent comme facteurs anticoagulants : la protéine C la protéine S L'ostéocalcine, intervient dans la minéralisation osseuse en se fixant sur le calcium de l'hydroxyapatite. Elle n'est pas d'origine hépatique mais osseuse.

RAPPELS ET HISTORIQUE AVK

RAPPELS ET HISTORIQUE Demi-vies des facteurs de la coagulation dont la synthèse est inhibée par les AVK

Produits disponibles et leur demi-vies RAPPELS ET HISTORIQUE Produits disponibles et leur demi-vies Les AVK à demi-vie courte peuvent être administrés en une ou deux prises par jour, à 12 heures d’intervalle. En cas de prise unique, la concentration plasmatique varie pendant le nycthémère. La latence d’action étant surtout liée à la demi-vie des facteurs de coagulation, un AVK à demi-vie courte ne sera pas plus rapidement efficace q’un AVK à demi-vie longue.

Surveillance du traitement RAPPELS ET HISTORIQUE Surveillance du traitement « International normalized ratio », INR. explore le taux de prothrombine, la proconvertine et le facteur Stuart. INR = Temps coag malade Temps coag témoin ( ) ISI = Temps Quick témoin Temps Quick malade ISI = sensibilité de la thromboplastine utilisée / internationale

Contre-indication des AVK RAPPELS ET HISTORIQUE Contre-indication des AVK ◊ hypersensibilité connue au produit choisi ou à sa famille (dérivés coumariniques ou de l’indanedione) ou à l’un des excipients ◊ insuffisance hépatique sévère ◊ allaitement (indanediones) ◊ grossesse (T1 et T3, notamment les 15 derniers jours)

RAPPELS ET HISTORIQUE AVK déconseillés ◊ risque hémorragique, et notamment : ∗ lésion organique susceptible de saigner ∗ ulcère gastro-duodénal récent ou évolutif ∗ varices oesophagiennes ∗ HTA non contrôlée (pression artérielle diastolique > 120 mmHg) ∗ Intervention neurochirurgicale ou ophtalmologique récente ∗ Accident vasculaire cérébral récent (sauf en cas d’embolie systémique) ◊ De façon générale, toute anomalie préexistante de la coagulation ◊ Insuffisance rénale sévère (clairance créatinine < 20 ml/min) ◊ Grossesse ◊ Allaitement (excepté warfarine) ◊ Association à : ∗ acide acétylsalicylique à forte dose par voie générale ∗ AINS par voie générale ∗ Chloramphénicol ∗ Diflunisal ∗ Fluoro-uracile

OBJECTIFS THERAPEUTIQUES INDICATIONS OBJECTIFS THERAPEUTIQUES

Classification des recommandations INDICATIONS Classification des recommandations Classe I : Preuves formelles ou accord général quant à l’utilité, l’efficacité et le bénéfice du traitement Classe II : Résultats contradictoires ou divergences quant à l’utilité, l’efficacité et le bénéfice du traitement IIa : Résultats en faveur de l’utilité/efficacité IIb : Utilité moins clairement établie Classe III : Preuves formelles ou accord général quant à l’absence d’utilité, l’inefficacité ou le danger du traitement Niveau de preuve Niveau A : Données issues de plusieurs études randomisées ou de méta-analyses Niveau B : Données issues d’une seule étude randomisées ou d’études non randomisées Niveau C : Simples consensus d’experts ou études de cas

INDICATIONS Recommandation grade I Recommandation grade IIa Indication Valeur INR Durée anticoagulation Prévention de la maladie thromboembolique veineuse En relais de l’Héparine INR 2-3 Jusqu’à déambulation active Prévention thrombose sur KT central INR 1.5 Durée KT INR 2-3 Variable Traitement de la maladie thromboembolique veineuse

INDICATIONS Prévention de la MTEV : attendre la déambulation ? D’après Bounameaux et al. Chirurgie digestive et générale

Durée de l’anticoagulation dans la MTEV INDICATIONS Durée de l’anticoagulation dans la MTEV

Durée anticoagulation INDICATIONS Recommandation grade I Recommandation grade IIa Indication Valeur INR Durée anticoagulation Prothèses mécanique INR 2.5-3.5 +ASPIRINE 80-100 mg A vie 1ère génération 1ère génération= valves à bille (Star Edwards) et à disque INR 2-3 +ASPIRINE 80-100 mg A vie 2ème génération aortique 2ème génération = Medtronic Hall et Bi aillettes INR 2.5-3.5 + ASPIRINE 80-100 mg A vie 2ème génération mitrale INR 2.5-3.5 + ASPIRINE 80-100 mg ou INR 3-4.5 A vie Avec facteur de risque (Episode embolique, FA, Dysfonction VG, Hypercoagulabilité) < 3 mois après CCV INR 2-3 3 mois Prothèses biologiques ACCP 2001

INDICATIONS 2000

Durée anticoagulation INDICATIONS Recommandation grade I Recommandation grade IIb Indication Facteur associé Valeur INR Durée anticoagulation INR 2-3 ∗ thrombus intracavitaire ou contraste spontané ∗ complication thromboembolique artérielle ∗ FA * rétrécissement mitral serré et OG >50mm A vie Rétrécissement mitral INR 2-3 A vie * antécédent thromboembolique artériel * en FA Autres Valvulopathies INR 2-3 Cœur pulmonaire chronique post embolique HTAP primitive HTAP secondaire (sclérodermie) A vie A vie* INR 2-3 Thrombus mural, Anévrysme, Dysfonction VG IDM compliqué

INDICATIONS AC/FA Traitement FA valvulaire Caractéristiques associées Grade de recommandation FA valvulaire paroxystique ou permanente Grade 1 C AVK INR 2-3 Pathologie valvulaire aortique Grade 1 C AVK INR 2-3 Valvulopathie mitrale rhumatismale Grade 1 C AVK INR 2-3 + ASPIRINE 75-100 mg (DIPYRIDAMOLE 400 mg) ou CLOPIDOGREL 75 mg Valvulopathie mitrale rhumatismale avec embolie malgré INR 2-3 Grade 1 C AVK INR 2.5-3.5 + ASPIRINE 75-100 mg Valve mécanique Grade 1 C AVK INR 2-3 Valve biologique Grade 2 C AVK INR 2-3 quelques semaines après réduction Après chirurgie cardiaque

INDICATIONS AC/FA Caractéristiques associées Traitement Grade de recommandation FA non valvulaire paroxystique ou permanente 1B Aspirine 325 mg Age <65 ans et absence de facteur de risque 1A Aspirine 325 mg ou AVK INR 2-3 65<Age <75 ans et absence de facteur de risque Atcd d’insuffisance cardiaque congestive HTA 1A AVK INR 2-3 Diabète Age>75 ans Dysfonction ventriculaire gauche modérée ou sévère Risque embolique Flutter = FA (sauf >1mois post RF)

Risque embolique dans la FA non valvulaire INDICATIONS Risque embolique dans la FA non valvulaire 0  Aspirine ≥ 2  AVK

Anticoagulation en fonction de l’âge ? INDICATIONS Anticoagulation en fonction de l’âge ? Bénéfice Risque On anticoagule les sujets < 65 ans à cœur sain qui n’en ont pas besoin On n’anticoagule pas les sujets âgés qui en ont le plus besoin par peur des complications hémorragiques 40 ans 80 ans

PRATIQUE DES ANTIVITAMINES K

Prescription systématique d’héparine lors de l’instauration des AVK PRATIQUE DES AVK Les nécroses cutanées touchant les seins et les tissus adipeux parfois observées en début de traitement par des doses élevées AVK seraient la conséquence de la chute plus précoce de la protéine C (demi-vie courte) que de celle des facteurs procoagulants (demi-vie longue), ce qui entraîne chez les malades prédisposés des thromboses à l'origine d'ischémies. Prescription systématique d’héparine lors de l’instauration des AVK

PRATIQUE DES AVK Les AVK, contrairement à l'héparine, traversent le placenta. Administrés en début de grossesse, ils sont tératogènes et ont provoqué des hydrocéphalies, des hypoplasies nasales, des atteintes osseuses (chondrodysplasies), peut-être par défaut de synthèse de l'ostéocalcine.  Administrés en fin de grossesse, ils font courir des risques hémorragiques à l'enfant. Penser à vérifier qu’il existe une contraception efficace chez la femme jeune La Warfarine ne passe pas dans le lait et peut donc être utilisée pendant l’allaitement

PRATIQUE DES AVK Des réactions de type allergique comportant éruption, fièvre, adénopathie, albuminurie, troubles sanguins, ont été observées notamment avec la phénindione qui n'est plus disponible en France mais aussi avec la fluindione. Ils nécessitent l'arrêt immédiat du traitement.

PRATIQUE DES AVK

Risque lié à la prise en compte d’un contrôle biologique trop précoce PRATIQUE DES AVK Risque lié à la prise en compte d’un contrôle biologique trop précoce INR 4 3 2 1 2 4 Jours 6 8 10 12 14 16 18

Marge thérapeutique des AVK. PRATIQUE DES AVK Marge thérapeutique des AVK. Horskotte D, J Thor Cardiovasc Surg,1994 : 107: 1136-45.

Mortalité des patients sous AVK selon leur INR. PRATIQUE DES AVK Mortalité des patients sous AVK selon leur INR. Etude suedoise Anders Odén, BMJ 2002;325:1073-1075

PRATIQUE DES AVK Surdosage en AVK Sans Hémorragie significative INR < 5 5< INR<9 INR>9 Diminuer dose ou sauter 1 prise puis prescrire à doses plus faibles (niveau 2C) Haut risque hémorragique ? Stop AVK prescription vit. K 5 à 10 mg p.o Reprendre AVK à plus faibles doses lorsque INR cible atteint (niveau 2C) Non sauter 1 à 2 prises, contrôler INR , puis prescrire à doses plus faibles (niveau 2C) Vit K ≤ 5 mg p.o (niveau 2C) Oui Recommandations de prise en charge d’un surdosage en AVK ou d’une hémorragie chez un patient sous AVK. ACCP, 2004, Ansell J.

PRATIQUE DES AVK Surdosage en AVK Conduite à tenir en cas de surdosage en AVK.Recommandations de l’Afssaps.

PRATIQUE DES AVK Surdosage en AVK Sans Hémorragie significative INR < 5 5< INR<9 INR>9 Stop AVK vit. K 3-5 mg p.o Reprendre AVK à plus faibles doses lorsque INR cible atteint Stop AVK vit. K 10 mg IVL + Kaskadil (30u/kg) ou PFC Contrôle INR H6, +/- vit K p.o INR>20 Diminuer dose ou sauter 1 prise puis prescrire à doses plus faibles (niveau 2C) Haut risque hémorragique ? Non sauter 1 à 2 prises, contrôler INR , puis prescrire à doses plus faibles (niveau 2C) Vit K 1 mg p.o , contrôler INR H6 Reprendre AVK à plus faibles doses lorsque INR cible atteint (niveau 2C) Oui Recommandations personnelles

PRATIQUE DES AVK Surdosage en AVK Hémorragie sévère Hémorragie vitale Stop AVK + vitamine K 10 mg IV lent à répéter éventuellement toutes les 12 h ± Kaskadil ou plasma frais (niveau 1C) Stop AVK + vitamine K 10 mg IV lent à répéter éventuellement toutes les 12 h + Kaskadil ou plasma frais (niveau 1C) Recommandations de prise en charge d’un surdosage en AVK ou d’une hémorragie chez un patient sous AVK. ACCP, 2004, Ansell J.

PRATIQUE DES AVK ◊ Abats ◊ Avocat ◊ Brocolis Un régime alimentaire équilibré doit être respecté. Ce n’est qu’en cas d’anticoagulation chroniquement mal équilibrée qu’il convient de faire une enquête alimentaire détaillée pour préciser les écarts à éviter, notamment la consommation excessive d’aliments ayant une teneur particulièrement élevée en vitamine K : ◊ Abats ◊ Avocat ◊ Brocolis ◊ Carottes ◊ Choucroute ◊ Epinard ◊ Fenouil ◊ Foie ◊ Laitue ◊ Tomates ◊ Choux / choux-fleurs / choux de Bruxelles

Interactions médicamenteuse PRATIQUE DES AVK Interactions médicamenteuse Importantes: Amiodarone AINS Antibiotiques Barbituriques Moins importantes mais à prendre en compte Propranolol Oxprénolol Vérapamil Diltiazem Quinidine Oméprazole Cimétidine

CONCLUSION

CONCLUSION 70% des surdosages et des complications des AVK surviennent lors de l’instauration du traitement (notamment sortie de l’hôpital après prescription) Commencer à faible dose chez les sujets âgés, tenir compte du poids, des traitements associés, de la fonction rénale. Connaître les interactions médicamenteuses Tenir compte de la demi vie des AVK actuels et des facteurs de coagulation pour : la date du contrôle après mise en route ou changement de dose (8 jours minimum) la nécessité de faire des variations de posologie de faible amplitude (+ ou – ¼ tous les 2 voire 3 jours, certainement pas ¼ par jour)

Étude FFAACS : valeurs des INR des patients 1 mois après l’inclusion PRATIQUE DES AVK Lechat Ph et al. Thérapie 2000; 55: 681-9. Étude FFAACS : valeurs des INR des patients 1 mois après l’inclusion

CONCLUSION Connaître les fourchettes thérapeutiques : Moins de 2/3 des patients ont des INR efficaces (SPAF III, Action) NB : Valve mécanique mitrale : viser 3.0 (2.5-3.5) + aspirine 100 Autres cas: viser 2.5 (2-3) +/- aspirine si valve méca Trop de patients sous AVK au long cours sans indication médicale notamment dans la MTEV. Trop de patients ayant une indication d’AVK sans traitement adapté. 1/3 à 2/3 des patients seulement sous AVK en moyenne selon pays.

Métanalyse de 5 études randomisées PRATIQUE DES AVK Métanalyse de 5 études randomisées Van Walraven JAMA 2002 Risque d’hémorragie majeure: AVK 2.2 / 100 années patients Aspirine 1.3 / 100 années patients Il n’y a pas de différence (hospitalisation/transfusion/décès) selon les différents groupes (âge, facteurs de risque…)