NEUROLEPTIQUES ET ANTIPSYCHOTIQUES Docteur A.MORALI Psychiatre – Hôpital Pasteur Enseignement IFSI 2009

Neuroleptiques Historique Laborit (1950) : recherche des effets de la chlorpromazine (antihistaminique) sur la schizophrénie  ralentissement + indifférence comportementale 5 effets des molécules nommées neuroleptiques car « saisissent le nerf » Induit d’un état d’indifférence psychomotrice Réduit l’agitation et l’agressivité Réduit le délire et les hallucinations Induit effets secondaires neurologiques et neurovégétatifs Action sous corticale prédominante rendant compte des effets secondaires

-tubéro-infundibulaire Psychopharmacologie Découverte des propriétés « spécifiques » aux neuroleptiques (Carlsson 1963)  blocage des récepteurs D2 de la dopamine (DA) Neuroanatomie de la dopamine : 4 voies -mésolimbique -mésocorticale -nigrostriée -tubéro-infundibulaire

Voie dopaminergique mésolimbique Impliquée dans le plaisir, la récompense, le renforcement comportemental, lieu d’action de plusieurs drogues Dans la schizophrénie : hyperactivité DA mésolimbique responsable de symptômes productifs (délire, hallucinations). Neuroleptiques blocage récepteurs diminution DA réduction symptômes productifs

Voie dopaminergique mésocorticale Impliquée dans les symptômes négatifs et cognitifs (émoussement, indifférence, retrait…) Schizophrénie : Hypodopaminergie mésocorticale Neuroleptiques  blocage récepteurs D2 aggravation des symptômes négatifs «syndrome déficitaire induit par les neuroleptiques »

Voie nigrostriée (1) Appartient au système nerveux extrapyramidal : régulation de la motricité. NLblocage récepteurs D2 post synaptiques syndrome parkinsonien par augmentation de l’acétylcholine entraînant  dyskinésie précoce (torticolis spasmodique, trismus, crise oculogyre…) et/ou triade tremblement+rigidité+akinésie Traitement : antiparkinsonien anticholinergique (p.e. Lepticur IM et relais per os +/- BZD) Réduction de la posologie des neuroleptiques

Voie nigro-striée (2) A terme hypersensibilisation des récepteurs provoquant une hyperdopaminergie nigrostriée responsable de dyskinésies tardives (mouvements involontaires hyperkinétiques) Traitement: antiparkinsonien sont sans action et peuvent aggraver. Réduction posologie neuroleptique avant d’envisager changement de molécule)

Voie tubéro-infundibulaire La dopamine inhibe la sécrétion de la prolactine (physiologie) NL blocage récepteurs D2 désinhibition de la sécrétion de la prolactine : aménorrhée, galactorhée, troubles sexuels, gynécomastie. Toujours un bilan étiologique (tumeur hypophysaire). Si bilan négatif, réduction posologique.

Effets « extra dopaminergiques » Anti-cholinergiques (M1) : syndrome confusionnel, troubles mnémo attentionnels, sédation, sécheresse buccale, rétention d’urine, constipation, troubles de l’accommodation visuelle (mydriase), troubles sexuels… Anti-noradrénergiques (blocage réc alpha 1) : principalement régulation TA (hypotension orhostatique), également vertiges, somnolence, troubles sexuels… Anti-histaminiques (H1): sédation, prise de poids

Indications habituelles États psychotiques aigus et chroniques, schizophrénies et autres psychoses États d’agitation (d’origine psychiatrique) Troubles thymiques avec participation délirante et/ou comportementale débordante (en association avec thymorégulateurs et / ou antidépresseurs) Angoisse psychotique ou manifestations anxieuses « névrotiques » sévères

Effets indésirables des neuroleptiques (1) Neuropsychiques (voir définition « neuroleptique ») Neurologiques purs : dyskinésies, SEP, crises convulsives Endocrino-métaboliques: hyperprolactinémie, troubles équilibre glucidique Neurovégétatifs: hypotension orthostatique

Effets indésirables des neuroleptiques (2) Cardiaques : allongement intervalle QT, torsades de pointe, TV…arrêt cardiaque Cutanés : alllergies, photosensibilisation Hématologiques : leucopénie, agranulocytose Atropiniques : cf supra Syndrome malin +++

Effets indésirables des neuroleptiques (3) Syndrome malin : exceptionnel, tant en intensité qu’en fréquence! Hyperthermie >40°c, tachycardie, labilité TA, pâleur, rigidité musculaire, altération de la conscience (de la confusion jusqu’au coma), élévation des CPK (biologie). Urgence vitale : arrêt neuroleptique immédiat et transfert en soins intensifs

Surveillance neuroleptiques ECG Tension artérielle, pouls et température quotidiennement (lors de l’instauration et des modifications posologiques). NFS, glycémie, B HCG +/- fréquents : dosages hormonaux, bilan lipidique…

Blocage dopaminergique par les neuroleptiques : le dilemne ! Action incontestable sur le délire et les hallucinations mais… en même temps : aggravation symptômes déficitaires et cognitifs, effets extrapyramidaux et hyperprolactinémie! Dilemne: comment diminuer la dopamine en mésolimbique et l’augmenter en mésocorticale tout en laissant indemnes les voies nigrostriées et tubéto-infundibulaires?  les antipsychotiques ou neuroleptiques atypiques

Classification des neuroleptiques (1) Selon la molécule (classification chimique) - Phénothiazines (Tercian, Nozinan) - Butyrophénones (Haldol) - Thioxanthènes (Clopixol, Fluanxol) - Benzamides (Tiapridal, Solian) - Diazépines et oxazépines (Loxapac, Leponex, Zyprexa) - Antipsychotiques : Risperdal, Zyprexa, Leponex, Solian, Abilify

Classification (2) Selon leur polarité : spectre allant de la sédation à la composante antiproductive. Sédatifs : Tercian ,Nozinan, Loxapac Anti producitfs : Haldol Antidéficitaire Solian à faible posologie Antiproductif et Antidéficitaire voire antidépresseur (?) : antipsychotiques

Les antipsychotiques ou neurolpetiques atypiques LEPONEX SOLIAN ZYPREXA RISPERDAL ABILIFY

Les antipsychotiques ou neurolpetiques atypiques Clozapine (LEPONEX): connue depuis les années 1970 mais usage limité en raison du risque d’agranulocytose (1% des cas et 80 % dans les 18 premières semaines) d’où des restrictions dans son emploi et nécessité d’une étroite surveillance biologique. Amisulpride (SOLIAN) … Olanzapine (ZYPREXA) … Rispéridone (RISPERDAL) … Aripiprazole (ABILIFY) … depuis les années 1990 et actuellement en 1ere intention +++ Atypiques car moins d’effets secondaires neurologiques et hormonaux (relatif)

Dans les faits… Effet extrapyramidal Très faible pour LEPONEX et ZYPREXA (via propriétés anticholinergiques) Pour RISPERIDONE : idem seulement à faible dose Pour ABILIFY : akathisie fréquente (1er effets secondaire) Hyperprolactinémie Essentiellement RISPERIDONE et SOLIAN

Effets secondaires à surveiller sous antipsychotiques En plus des effets précédemment mentionnés pour les neuroleptiques (neuropsychiques, endocriniens, cardiaques…) Risques cardio-vasculaires+++ - prise de poids (antagonisme histaminergique H1 et sérotoninergique 5HT2C) - dysrégulation glucidique et dyslipidémie : le syndrome métabolique

Dysrégulation glucidique et lipidique LEPONEX et ZYPREXA +++ Intolérance au glucose avec résistance périphérique à l’insuline (diabète type 2) Prise de poids à l’origine de la dyslipidémie Syndrome métabolique : 3 critères sur 5 Tour de taille (>102 cm H; >88 cm F) TG > 150 mg/dl HDL chol < 40 mg/dl (H); <50 mg/dl (F) TA > ou = 130/85 mm Hg Glycémie à jeûn > 110 mg/dl

Conclusion Afin de diminuer les effets latéraux des traitements neuroleptiques, le développement de molécules a reposé sur un ciblage spécifique des récepteurs (antipsychotiques) Actuellement l’objectif est devenu la recherche d’un équilibre subtil d’affinité d’une molécule donnée pour différents récepteurs (ABILIFY) Devenir : voie pharmacogénétique (ciblage individuel pour augmenter l’efficacité et améliorer la tolérance)!

Bibliographie Beau C. Synopsis 2008 des médicaments en psychiatrie M.Plaze et coll. Les antipsychotiques : actualités. L’Encéphale, vol 34, décembre 2008, pp 237 et suivantes. Stahl S. Psychopharmacologie essentielle (2003).