NEUROLEPTIQUES ET ANTIPSYCHOTIQUES Docteur A.MORALI Psychiatre – Centre Hospitalier d’Erstein

Neuroleptiques Historique Laborit (1950) : recherche des effets de la chlorpromazine (antihistaminique) sur la schizophrénie  ralentissement + indifférence comportementale Psychotrope psycholeptique (diminue le tonus psychique) 5 effets des neuroleptiques (« saisissent le nerf ») Induit un état d’indifférence psychomotrice Réduit l’agitation et l’agressivité Réduit le délire et les hallucinations Induit effets sec. neurologiques et végétatifs Action sous corticale prédominante rendant compte des effets secondaires

-tubéro-infundibulaire Psychopharmacologie Découverte des propriétés « spécifiques » aux neuroleptiques (Carlsson 1963). Expérimentalement, les NL bloquent les modifications comportementales induites par les agonistes dopaminergiques (amphétamines)  blocage des récepteurs D2 de la dopamine (DA) Neuroanatomie de la dopamine : 4 voies -mésolimbique -mésocorticale -nigrostriée -tubéro-infundibulaire

Voie dopaminergique mésolimbique Impliquée dans le plaisir, la récompense, le renforcement comportemental, lieu d’action de plusieurs psycho stimulants Dans la schizophrénie : hyperactivité DA mésolimbique responsable de symptômes productifs (délire, hallucinations). Neuroleptiques  blocage récepteurs  diminution DA  réduction symptômes productifs (effet antipsychotique ou incisif)

Voie dopaminergique mésocorticale Impliquée dans les symptômes négatifs et cognitifs (émoussement, indifférence, retrait…) Schizophrénie : Hypodopaminergie méso corticale Neuroleptiques  blocage récepteurs D2  aggravation des symptômes négatifs «syndrome déficitaire induit par les neuroleptiques »

Voie dopaminergique nigrostriée (1) SN extrapyramidal : régulation de la motricité. NL blocage récepteurs D2 post synaptiques «syndrome parkinsonien» par augmentation de l’acétylcholine entraînant  dyskinésie précoce (torticolis spasmodique, trismus, crise oculogyre…) et/ou  tremblement repos+hypertonie+akinésie Traitement : ttt anticholinergique (p.e. Lepticur IM et relais per os +/- BZD) Réduction de la posologie des neuroleptiques

Voie dopaminergique nigro-striée (2) Hyperkinésie : akathisie ou « impatiences », tasikinésie (non hypercholinergiques  BZD). A terme hypersensibilisation des récepteurs provoquant une hyperdopaminergie nigro-striée responsable de dyskinésies tardives (<10%) mouvements involontaires bucco-linguaux, musculature axiale. Traitement: les correcteurs anticholinergiques sont sans action et peuvent aggraver. Réduire la posologie neuroleptique avant d’envisager changement de molécule. Gène fonctionnelle et retentissement psychique.

Voie dopaminergique tubéro-infundibulaire La dopamine inhibe la sécrétion de la prolactine (physiologie) NL blocage réc D2  désinhibition de la sécrétion de la prolactine : hyperPRL aménorrhée, galactorrhée, troubles sexuels, gynécomastie, prise de poids Toujours un bilan étiologique (tumeur hypophysaire). Si bilan négatif, réduction posologique

Effets « extra dopaminergiques » Anti-cholinergiques : syndrome confusionnel, troubles mnémo attentionnels, sédation, sécheresse buccale, rétention d’urine, constipation, troubles de l’accommodation visuelle (mydriase:risque de glaucome), troubles sexuels… Anti-noradrénergiques : principalement régulation TA (hypotension orthostatique), allongement intervalle QT, troubles sexuels, troubles régulation thermique, somnolence… Anti-histaminiques : sédation, prise de poids

Indications habituelles États psychotiques aigus et chroniques, schizophrénies et autres psychoses États d’agitation (d’origine psychiatrique) Troubles thymiques avec participation délirante et/ou comportementale débordante (en association avec thymorégulateurs et / ou antidépresseurs) Angoisse psychotique ou manifestations anxieuses « névrotiques » sévères

Effets indésirables des neuroleptiques (1) Atropiniques : globe urinaire, constipation, glaucome, hyposialie (Sulfarlem, Artisial) Neuropsychiques : indifférence psychomotrice, confusion , dépression Neurologiques purs : dyskinésies, SEP, crises convulsives Endocrino-métaboliques: hyperprolactinémie, prise de poids Neurovégétatifs: hypotension orthostatique (Hept-a-Myl)

Effets indésirables des neuroleptiques (2) Cardiaques : allongement intervalle QT, torsades de pointe, TV…arrêt cardiaque Cutanés : alllergies, photosensibilisation Hématologiques : leucopénie, agranulocytose, éosinophilie Oculaires : rétinopathie pigmentaire Syndrome malin +++

Effets indésirables des neuroleptiques (3) Syndrome malin : exceptionnel, tant en intensité (risque vital) qu’en fréquence! Débute par une intensification des signes d’imprégnation puis apparaissent progressivement : Hyperthermie >40°c, tachycardie, labilité TA, rigidité musculaire, altération de la conscience (de la confusion jusqu’au coma), biologie : élévation des CPK, hyper leucocytose, hypocalcémie. Urgence vitale : arrêt neuroleptique immédiat et transfert en soins intensifs (rhabdomyolyse, Ins Rén Aigue, Ins Resp Aigue).

Surveillance neuroleptiques ECG Tension artérielle, pouls et température quotidiennement (lors de l’instauration et des modifications posologiques). NFS, glycémie, B HCG +/- fréquents : dosages hormonaux, bilan lipidique…

Blocage dopaminergique par les neuroleptiques : le dilemne ! Action incontestable sur le délire et les hallucinations mais… en même temps : aggravation symptômes déficitaires et cognitifs, effets extrapyramidaux et hyperprolactinémie! Dilemne: comment diminuer le niveau de dopamine au niveau mésolimbique et l’augmenter au niveau méso cortical, tout en laissant indemnes les voies nigro-striée et tubéro-infundibulaire?  les antipsychotiques ou neuroleptiques atypiques

Classification des neuroleptiques (1) Selon la molécule (classification chimique) - Phénothiazines (Tercian, Nozinan) - Butyrophénones (Haldol) - Thioxanthènes (Clopixol, Fluanxol) - Benzamides (Tiapridal, Solian) - Diazépines et oxazépines (Loxapac, Leponex, Zyprexa) - Antipsychotiques : Risperdal, Zyprexa, Leponex, Solian, Abilify, Quétiapine

Classification (2) Selon leur polarité : spectre allant de la sédation à la composante antiproductive. Sédatifs : Tercian ,Nozinan, Loxapac Anti productifs : Haldol Antidéficitaire : Solian à faible posologie Antiproductif et Antidéficitaire voire antidépresseur (?) : antipsychotiques

Les antipsychotiques ou neuroleptiques atypiques LEPONEX (clozapine) SOLIAN (amisulpride) ZYPREXA (olanzapine) RISPERDAL (rispéridone) ABILIFY (aripiprazole)

Les antipsychotiques ou neurolpetiques atypiques Clozapine (LEPONEX): connue depuis les années 1970 mais usage limité en raison du risque d’agranulocytose (1% des cas et 80 % dans les 18 premières semaines) d’où des restrictions dans son emploi (schizophrénie résistante) et nécessité d’une étroite surveillance biologique (carnet). Amisulpride (SOLIAN) … Olanzapine (ZYPREXA) … Rispéridone (RISPERDAL) …Aripiprazole (ABILIFY) … depuis les années 1990 et actuellement en 1ere intention +++ Atypiques car moins d’effets secondaires neurologiques et hormonaux (relatif)

Dans les faits… Effet extrapyramidal Très faible pour LEPONEX et ZYPREXA (via propriétés anticholinergiques) Pour RISPERIDONE : idem seulement à faible dose Pour ABILIFY : akathisie fréquente (1er effets secondaire) Hyperprolactinémie Essentiellement RISPERIDONE et SOLIAN

Effets secondaires à surveiller sous antipsychotiques En plus des effets précédemment mentionnés pour les neuroleptiques (neuropsychiques, endocriniens, cardiaques…) Risques cardio-vasculaires+++ - prise de poids (antagonisme histaminergique H1 et sérotoninergique 5HT2C) - dysrégulation glucidique et dyslipidémie : le syndrome métabolique

Dysrégulation glucidique et lipidique LEPONEX et ZYPREXA +++ Intolérance au glucose avec résistance périphérique à l’insuline (diabète type 2) Prise de poids à l’origine de la dyslipidémie Syndrome métabolique : 3 critères sur 5 Tour de taille (>102 cm H; >88 cm F) TG > 150 mg/dl HDL chol < 40 mg/dl (H); < 50 mg/dl (F) TA > ou = 130/85 mm Hg Glycémie à jeun > 110 mg/dl

Conclusion Afin de diminuer les effets latéraux des neuroleptiques, le développement de molécules a reposé sur un ciblage spécifique des mécanismes d’action (antipsychotiques) Actuellement l’objectif est devenu la recherche d’un équilibre subtil d’affinité d’une molécule donnée pour différents récepteurs (ABILIFY) Devenir : voie pharmacogénétique (ciblage individuel pour augmenter l’efficacité et améliorer la tolérance)!

Bibliographie Beau C. Synopsis 2008 des médicaments en psychiatrie M.Plaze et coll. Les antipsychotiques : actualités. L’Encéphale, vol 34, décembre 2008, 237-245. Stahl S. Psychopharmacologie essentielle (2003).