Immunothérapie du cancer 3A, EC oncologie, Mars 2008

Les traitements anti-cancer Chirurgie Radiothérapie Chimiothérapie Immunothérapie

Développement tumoral Tolérance pour les antigènes tumoraux Tumeur Antigène tumoral Réponse immunitaire Système immunitaire = système de surveillance anti-tumeur Développement tumoral Tolérance pour les antigènes tumoraux But de l’immunothérapie = casser la tolérance pour la tumeur

Le « cancer immunoediting » Cellules tumorales Développement tumoral Animal immunocompétent Animal Immunodéficient Pas de développement tumoral Cellules tumorales Développement tumoral Cellules tumorales => L’immunogénicité d’une tumeur reflète l’environnement immunologique

Le « cancer immunoediting » comprend 3 phases: 1. L’élimination : reconnaissance des cellules tumorales par le SI et mort de ces cellules Si toutes les cellules ne sont pas éliminées 2. L’équilibre: persistance de la tumeur et pression du SI pour éviter son développement 3. L’échappement Déséquilibre en faveur de la croissance tumorale (épuisement immunitaire ou émergence de variants tumoraux) Apparence clinique de la tumeur

Les stratégies immunothérapeutiques I. Traitement par cytokines II. Utilisations des anticorps monoclonaux et des sous unités d’anticorps III. Immunothérapie cellulaire

I. Les cytokines en cancérologie  Administration par voie systémique IL-2 (PROLEUKIN) iv, unité de soins intensifs Aldesleukine ou IL-2 humaine recombinante effets secondaires importants (troubles cardiaques, syndrome de fuite capillaire avec hypotension, syndrome pseudogrippal…...) « Les sévères effets secondaires sont nécessaires pour une réponse anti-tumorale » (Rosenberg) Mécanisme d’action de l’IL-2: activation des cellules T et des cellules NK (LAK) Cible: adéno-carcinome rénal, mélanome 15 ans de thérapie IL-2 (1985-2000) : rémission au long terme (> 5ans) 9% des patients rémission partielle (avec diminution de 50% de la masse tumorale) 10% des patients => Même si résultats limités, démonstration qu’une immunothérapie peut avoir un effet

 Production de cytokines localement (effet paracrine) IFN-a (INTRONA, ROFERON-A, LAROFERON….) IFN-a pégylé (PEGASYS,VIRAFERONPEG….) Mécanisme d’action de l’IFNa: augmentation de l’expression des CMH I Cible: cancer des ovaires  Production de cytokines localement (effet paracrine) Transduction des cellules tumorales avec le gène de l’IL-2, GM-CSF, IL-4, IL-6, IFNg, TNF)  Stimulation d’une réponse immunitaire locale BCG (Bacille de Calmette Guérin) (Immucyst) Mécanisme d’action du BCG: induction locale d’une réponse immunitaire (effet adjuvant) Cible: carcinomes urothéliaux non invasifs de la vessie Une instillation intravésicale par semaine pendant 6 semaines

II. Utilisation des anticorps Nécessité = connaître les antigènes tumoraux A. Les anticorps monoclonaux CDC cytotoxicité dépendante du complément ADCC cytotoxicité cellulaire dépendante des Ac lyse C1q C1qR CR1 CR3 cellules effectrices macrophage NK éosinophile neutrophile cellule tumorale FcgR lyse de la cellule cible lyse de la cellule cible

 Les différentes formes des Ac monoclonaux: 100% souris Ac monoclonal de souris (36) Ac monoclonal Humanisé (118) 90 % homme 10% souris Ac monoclonal chimérique souris-homme (22) 75% homme 25% souris Ac monoclonal Humain (50) 202 Ac en essais cliniques 24 sur le marché

 7 Ac approuvés pour le traitement du cancer: cible Indication RITUXAN, MABTHERA (Rituximab) Ac chimérique (IgG1) CD20 traitement lymphome B lymphome non-Hodgkinien cancer du sein métastatique HER2 HERCEPTINE (trastuzumab) Ac humanisé (IgG1) CAMPATH (alemtuzumab) Ac humanisé (IgG1) CD52 leucémie lymphoïde chronique PANOREX (edrecolomab) Ac murin (IgG2a) antigène de surface 17-1A cancer colorectaux (approuvé en Allemagne)

AVASTIN (bevacizumab) Ac humanisé (IgG1) VEGF Cancer colorectal métastatique ERBITUX (cetuximab) Ac chimérique (IgG1) EGFR Cancer colorectal métastatique VECTIBIX (panitumumab) Ac Humain (IgG2) EGFR Cancer colorectal

 2 Ac conjugués à des isotopes radioactifs ZEVALIN (Ibritumomab Tiuxetan) Indium-111 ou Yttrium-90 Ac murin (IgG1) CD20 lymphome B  2 Ac conjugués à des isotopes radioactifs BEXXAR (tositumomab I131) Ac murin (IgG2a) lymphome non Hodgkinien MYLOTARG (gemtuzumab ozogamicin ) Ac humanisé (IgG4) + calicheamicine CD33 Leucémie myéloïde aigue  1 Ac conjugué à une drogue Approuvé par la FDA, mais pas par l’EMEA

 Utilisation de fragments d’anticorps: F(ab’)2 Fab scFv anticorps diabody bi-spécifique diabody

(> 20 molécules à l’essai) B. Stratégies pour augmenter l’effet antitumoral des Ac biotine cytotoxicité directe streptavidine préciblage exotox. de Pseudomonas ricin tox. diphtérique pro-drogue drogue enzyme immunotoxines cellule tumorale isotope radioactif 131I, 90Y CK Toxines, cellules effectrices Cytokine immunostimulatrice cytotoxicité indirecte (> 20 molécules à l’essai)

III. Immunothérapie cellulaire la défense anti-tumorale passe par une réponse cytotoxique (CTL) efficace

Signal 1 Signal 1 + 2 LT CD8+ CMH I Molécules de co-stimulation Cellule tumorale Ag tumoral CMH I cellule dendritique CMH II Une réponse antitumorale efficace passe par une présentation croisée (cross-presentation)

injection dans les ganglions  Génération de cellules dendritiques à usage thérapeutique injection dans les ganglions monocytes, cellules souches lysat tumoral GM-CSF, IL-4 peptide tumoral incubation avec antigènes tumoraux transduction mise en culture des cellules 7j CD immatures GM-CSF, IL-4, IL-1b, IL-6, TNF, PGE2 3j CD matures >10 essais cliniques

 transfert de lymphocytes autologues (adoptive cell transfer) biopsie Cellules tumorales + cellules immunitaires infiltrantes IL-2 Lymphocytes infiltrants tumoraux activés (TIL) lymphocytes IL-2 LAK (lymphokine activated killer) (90% de NK)

 Une vaccination pour le cancer? Vaccin préventif (prophylactique) Prévenir une infection Vaccin thérapeutique (vaccinothérapie) Rééducation du système immunitaire Vaccination dans le cadre d’infections chroniques (HIV, HCV, HPV...) Vaccination avec des antigènes tumoraux => désillusion 1306 vaccinations => 3.3% de réponse ! => développement de la vaccination cellulaire

Lignées de cellules tumorales Vaccination par les cellules tumorales (adoptive cell transfer) Cellules tumorales autologues Irradiation + adjuvant sc Lignées de cellules tumorales allogéniques Transfection avec gènes d’activation (B7...) Cellules tumorales autologues Rémission avec cellules autologues > lignées allogéniques Analyse des études cliniques jusque 2009: