Maladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. Marteau MALADIES INFLAMMATOIRES CRYPTOGENETIQUES DE L’INTESTIN (MICI) Bénédicte PIGNEUR

Colites et entérites Inflammation intestinale et / ou colique Signes : érythème Œdème ulcérations… Causes infections (bactéries, parasites, virus) toxiques (médicaments, …) radiations cryptogénétiques (MICI)

MICI Rectocolite hémorragique (RCH) Maladie de Crohn Colites indéterminées Colites microscopiques (lymphocytaire et collagène)

MICI : points communs Inflammation du tube digestif Signes digestifs +/- s. généraux +/- s. extra-digestifs Chronique Cause indéterminée Prévalence 1/1000 Diagnostic : ++ endoscopie et biopsies Traitement : anti-inflammatoires «digestifs» et immuno- modulateurs

Maladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. Marteau Les Pistes Physiopathologiques immunologique microflore environnement génétique La pathogénie de la MC est multifactorielle. Il existe de nombreux arguments pour impliquer la microflore intestinale. -Dans la plupart des modèles murins de colite, la colite ne se développe qu’en présence d’une microflore intestinale. -Le rôle du flux fécal dans la récidive post opératoire de MC est démontré -La localisation de la maladie correspond aux zones de concentration bactérienne les plus importantes. -des arguments indirects comme la présence d’Ac anti microorganisme dans le sérum de patients atteints de MC

Maladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. Marteau Immunologie

Maladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. Marteau Immunologie Maladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. Marteau Pathogens From Macpherson AJ and Harris N, Nat Rev Immunol 2004 4:478-485 7

Maladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. Marteau Flore bactérienne Barrière intestinale Système immunitaire intestinal Vaisseau Intestin normal inflammation contrôlée Staff KB 17/10/07 8

Maladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. Marteau Flore bactérienne Barrière intestinale Système immunitaire intestinal Vaisseau MC inflammation non contrôlée Staff KB 17/10/07 9

Activation locale du système immunitaire Déséquilibre entre cytokines pro- et anti-inflammatoires Déséquilibre entre cellules effectrices et régulatrices

Immunologie Cibles thérapeutiques des IS Dysrégulation du système immunitaire muqueux Production de médiateurs inflammatoires (cytokines et chimiokines) Recrutement de nouvelles cellules inflammatoires sanguines via la surexpression de molécules d’adhésion Déséquilibre entre cellules effectrices (voie Th17) et régulatrices Cibles thérapeutiques des IS

Maladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. Marteau Génétique

Facteurs génétiques Études chez les jumeaux MZ : taux de concordance 36% (~16%RCH) DZ : taux de concordance 4% Agrégations familiales : + fréquentes que le hasard Descendant d’un couple MICI : ~ 30% risque Risque pour les apparentés au 1er degré = 1-3% Syndromes génétiques associés : Turner, Hermansky-Pudlak Maladies ‘dysimmunitaires’ associées : CSP, Pso, SPA

Facteurs génétiques Concept de maladie génétique complexe Polygénique Facteurs environnementaux Études du criblage du génome humain Localisation de loci de susceptibilité Études réplicatives

Susceptibility loci for inflammatory bowel disease as identified on genome-wide scanning DLG5 (2004) OCTN1&2 (2004) Adapted from Ahmad et al. Gastroenterology 2004 CARD15/NOD-2 (2001)

CARD15/NOD-2 Apoptose activation NFkB oligomérisation Structure de CARD15/NOD2 et localisation dans la région LRR des 3 principales mutations associées à la maladie de Crohn Apoptose activation NFkB oligomérisation Reconnaissance bactérienne

CARD15/NOD-2 Chez les patients atteints de maladie de Crohn la fréquence cumulée de ces mutations est de 29% 17% des malades doublement mutés vs 0,3% population générale CARD15/NOD2 (2mutations) MC RR = 20 à 40 CARD15/NOD2 (1mutation) MC RR = 2 à 3

Reconnaissance bactérienne Gènes candidats TLR4 : polymorphisme TLR5 IL-23 R polymorphisme (protecteur) Immunité innée Reconnaissance bactérienne

Maladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. Marteau Microflore

Pathogénie de la MC immunologie microbiote environnement génétique

Rôle de la microflore modèles murins de colite1,2 Rôle du chyme fécale sur la récidive MC 3 microbiote Co localisation lésions et concentrations élevées de bactéries 4 Ac anti-microorganismes 5 1: Ehrhardt. J Immunol 1997 2: Kuhn. Cell 1993 3: Rutgeerts. Lancet 1991 5: Mow. Gastroenterology 2004 4: Elson. Gastroenterology 1995

Maladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. Marteau Naissance : tube digestif sterile acquisition d’une microflore «adulte» (2-6 ans) Colonisation espèces bactériennes Environnement & Facteurs hôte As all mamals, my little nephew was born with a sterile gut whic has been colonized immediately after birth by bacterial species coming from environment. Their implantation is driven by host factors and a ‘adult’ microbiota is constituted in at least 2y. This Microbiota is characterized by a tremendous biodiversity, a stability over time and functions to protect mucosa integrity. Biodiversité Stabilité Fonctions (protection)

Maladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. Marteau Distribution des bactéries le long du tube digestif Estomac Bacteroides Eubacterium Clostridium Ruminococcus Bifidobacterium Streptococcus Lactobacillus E. coli non - coliformes Colon Streptococcus Intestin grêle (ileum) Lactobacillus Streptococcus E. coli Clostridium Bacteroides Eubacterium The microbiota differs quantitatively and qualitatively at different points along the digestive tract and the proportions of anaerobic bacteria gradually increase from proximal to distal regions with facultative anaerobic bacteria in distal ileum and strict anaerobic bacteria in colon. In total, we know now that microbial census exceeds the total number of the total body cell by 10 fold. with 10 to the fourteenth bacteria in total. Veillonella 1014 bactéries (tube digestif) 1013 cellules (corps humain)

Fonctions de la microflore fermentation (sucres / protéines) métabolisme des acides biliaires, xénobiotiques… «effet de barrière» : s'oppose à la colonisation de l’intestin par des micro-organismes pathogènes développement des réponses immunitaires immunité innée et adaptative

Maladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. Marteau Effet de barrière bactéries Occupation des sites exclusion compétitive peptides antimicrobiens pathogène BACTERIOCINES DEFENSINES -defensins HD-5,6 ileum (paneth cells) - defensins HBD1 -4 colon (enterocytes) Cathedecidins Wehkamp Cur Opin G 2006 Reg III lectin HIP/PAP (enterocytes) Hooper Science 2006 bactéries pathogène Barrier effect first a line of cross talk between bacteria to protect host towards pathogens. Beyond space occupation, bacterial interference comprise competitive exclusion for substrates such as glucides residue on mucins on EC but comprises and also secretion of antimicorbial pepetids by bacteria itself but also by EP and induced by bacteria cellules épithéliales

Maladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. Marteau Dysbiose déséquilibre entre bactéries “protectrices” et bactéries “délétères” After examining this results, I would like to focuss on dysbiosis Dysbiosis is an imbalance between H and P B Graphycaly represented with protective bacteria in bleu and harmful in red

MICRO-ORGANISME PERSISTANT

A B C D Maladie de Crohn - Microflore Infection persistante par un pathogène : résultats discordants A B C D A : E.coli B : particules de virus de la rougeole C : Mycobacterium paratuberculosis D : Saccharomyces cerevisiae

Facteurs environnementaux

Facteurs environnementaux Tabac contraceptifs oraux Appendicectomie amygdalectomie Rougeole (précoce) Vaccination rougeole Absence d’allaitement infections dans l’enfance sédentarité saccharose microparticules réfrigérateurs (bactéries) …/...