PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Plan Liaisons chimiques Eau et solutions aqueuses Acidité et basicité des solutions ioniques Hydrophilie et lipophilie Caractères physico-chimiques des médicaments 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Introduction  Intérêts: Chimie et corps humain Objectifs: Comprendre les interactions entre les xénobiotiques et le corps humain (mécanisme d’action : pharmacodynamie) Comprendre le devenir des médicaments (pharmacocinétique) Anticiper sur les risques médicamenteux (interactions) 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Introduction  Qu’est ce que le médicament? Molécule chimique active = principe actif Excipients (voir formes médicamenteuses) Quelle est la composition du milieu biologique? Molécules biochimiques: Ions Protéines Sucres Lipides Environnement biologique Fluides (suc, sang, urine,…) pH Tissus (sanguin, Osseux, musculaire, nerveux…) Cellules (cellules nerveuses, cellules musc. ….) 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Introduction Origines diverses du principe actif - minéraux (ex. oligo-éléments) - plantes (ex. hétérosides de la Digitale, Pervenche de Madagascar (vincristine) - animaux (ex. Héparine) - biotechnologies => génie génétique (ADN) => utilisation de micro-organismes (Escherichia Coli) - chimie (structure activité, synthèse totale, hémisynthèse) 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Liaisons Chimiques (1)  Interaction entre 2 atomes Forces d’attraction (noyau d’un atome et électrons de l’autre) Si les 2 atomes sont loin rapprochement les 2 atomes Forces de répulsion (noyau des 2 atomes) Si les 2 atomes sont trop proches éloignement des 2 atomes Il existe une distance où les 2 effets se compensent et s’annulent position d’équilibre Cohésion du système 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Il existe une énergie de liaison: Liaisons Chimiques (2)  Il existe une énergie de liaison: Pour écarter ou rapprocher les 2 atomes fournir de l’énergie (travail nécessaire pour former ou rompre une liaison) = Énergie de liaison s’exprime en kJ.mol-1 Rupture de liaisons peuvent être provoquées par la chaleur (thermolyse) ou par rayonnement (photolyse) (Ex: H-H: 436 kJ.mol-1, O-O: 143 kJ.mol-1 ) 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Liaisons Chimiques (3)  position favorable où l’énergie potentielle est minimale (résultante des phénomènes d’attraction et de répulsions). Si deux atomes parviennent à cette distance formation d’une molécule Stabilité +++ Variation de l’énergie potentielle du système formée par 2 atomes en fonction de la distance de leur noyau 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

TYPES de Liaisons Chimiques (1) Liaisons covalentes: Modèle de Lewis Liaison par électrons partagés entre deux atomes. * étant un électron célibataire.   200 à 400 kJ.mol-1 Liaisons faibles Liaisons de faible énergie régies par des forces entre les molécules Forces de Van der Waals (attraction électrostatique) < 10 kJ.mol-1 Liaisons hydrogènes (O-H et N-H) entre 10 et 30 kJ.mol-1     A* B * A * B A-B 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

TYPES de Liaisons Chimiques (2) Exemples Acide acetylsalicylique: Constituée de simples et doubles liaisons covalentes ADN, protéines : Liaisons covalentes + liaisons hydrogènes 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Eau et solutions aqueuses (1) Eau: caractéristiques Composé inorganique le plus abondant du système vivant (60 à 80% du volume des cellules vivantes) Solvant: capable de dissocier les cristaux ioniques, capable de transporter diverses molécules (nutriments, gaz respiratoires, déchets métaboliques) Hydrolyse : décomposition de l’eau en ions (H+ et OH-) 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Eau et solutions aqueuses (2) La molécule d’eau : H2O     Les charges + portées par les atomes H formation de liaisons faible dites liaisons hydrogènes avec des molécules voisines. 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Eau et solutions aqueuses (3) Def: phase liquide contenant des espèces : majoritaire solvant (eau) minoritaires solutés Les réactions chimiques sont souvent réalisées dans l’eau Les milieux biologiques naturels sont des milieux aqueux 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Eau et solutions aqueuses (4) Caractéristique essentielle d’une solution: Concentration en corps dissous  Elle peut s’exprimer en : µ : Masse de soluté par unité de volume de solution : kg.m-3 ou g/l C : Mole de soluté par unité de masse : mol/l ou mol.l-1 m : moles de soluté par unité de masse : mol.kg-1 quantité de matière  Concentration : Concentration = rapport entre qtité de matière et qtité de solvant 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Eau et solutions aqueuses (5) Cmassique = n/v avec n = m/M v: volume (litre) M: masse molaire (g.mol-1) m: masse (g)  n: nombre de moles (mol) Dans le sang: Le solvant est le sang La concentration est la concentration plasmatique Cp   Dosage: Diagnostic (Troponine I cardiaque, Ionogramme, protéines, …) Contrôles analytiques (antiépileptiques, Tegretol®, …) Contrôles toxicologiques (Phenobarbital, Carbamates) 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Acides et Bases (1)  = électrolytes Capable de s’ioniser Capable de se dissocier dans l’eau Def: (Bronsted et Lowry) Acide = espèce, ion ou molécule, susceptible de libérer (ou céder) un ion H+ Base = espèce, ion ou molécule, susceptible de recevoir un ion H+ 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Acides et Bases (2)  Acides : Libération de protons H+ La concentration de protons détermine la force de l’acide   Ex: HCL H+ + Cl-          CH3COOH         CH3COO - + H +  24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Acides et Bases (3) Force des acides : Facilité à céder un proton il est plus ou moins fort On définit une constante d’acidité Ka qui mesure la force de l’acide en présence de la base (H2O ici)      pKa = - log Ka   (Ka : cste d’acidité) si pKa est petit alors l’acide est fort.  Ka = [B-]x[H3O+] / [BH] 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Acides et Bases (4)  Il existe des acides fort et des acides faibles Acides fort: HCl, H2+SO4-, HNO-3 Dissociation presque totale dans l’eau avec libération de H+ pKa petit pH = -log [H3O+] = - log C (C étant la conc. Molaire)  Acides faibles: Acide acétique, acide acetylsalicilique Dissociation partielle dans l’eau pKa grand (pKa= 4,75 a. acétique) pH = ½ (pKa – log C0) pH des solutions d’acides faibles 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Acides et Bases (5)  Bases: Libération d’ion hydroxyle (OH-) OH- est la base qui accepte les protons Les ions hydroxyles se lieront aux protons H+ libres de la solution formation de H2O     Diminution de H+ augmentation du pH 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Acides et Bases (6)  Force des Bases : Une base peut accepter plus ou moins facilement un proton elle est plus ou moins forte  On utilise une constante de basicité Kb   Il existe une relation: pKa +pKb = 14    24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Acides et Bases (7)  Il existe des bases fortes et des bases faibles: Bases fortes: NaOH, soude, Dissociation presque totale dans l’eau pKb petit pH = 14 +log C0 pH des solutions de bases fortes   Bases faibles: lidocaïne, Dissociation partielle dans l’eau pKb grand pH = 7 + ½ (pKa + log C0)  pH des solutions de bases faibles 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Acides et Bases (8)  Lorsque l’on met en solution à la fois la forme acide et la forme basique d’un couple? Ex: CH3COOH / CH3COO-Na+   pH = pKa + log [Base] / [Acide] Soit pH = pKa + log [CH3COO-]/[CH3COOH] Nous permet de connaître la forme d’un couple en fonction du pH du milieu. 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Acides et Bases (9)  Exemple : Dans l’estomac, quelle est la forme prédominante de l’acide acétylsalicylique? Estomac pH =1 donc très acide!!! Acide acetylsalicylique = acide faible!! pKa pas connu mais…. Probablement élevé pH-pKa = Log [B-]/[BH]       pKa –pH = Log [BH]/[B] Et donc [BH] >>>[B-]    24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Hydrophilie et Lipophilie (1) Composé hydrophile: Qui aime l’eau grande affinité pour les solutions aqueuses Capacité à réaliser des liaisons chimiques faibles avec le solvant aqueux. (constituant polaires : OH, CO) Dissolution dans le milieu aqueux solubles dans le milieu aqueux Ex: ions (et composés ionisés), acide acétique, paracétamol, etc… 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Hydrophilie et Lipophilie (2) Composés Hydrophiles: Dissolution : Que se passe t-il? Un composé est solide (forme cristal ou amorphe) car les liaisons entre les atomes, molécules ou ions créent la cohésion (forces de van der Waals) forces de cohésions Introduction dans l’eau Les molécules du solvant vont rompre les forces de cohésions 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Hydrophilie et Lipophilie (3) NaCl = solide ionique La cohésion du cristal est assurée par des forces électrostatiques. Les molécules d’eau doivent vaincre ces forces pour s’immiscer dans le cristal Chaque molécule d’eau entoure un ion solvatation des molécules du cristal et dissolution du sel 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Hydrophilie et Lipophilie (4) Composé Lipophile: = Qui aime les lipides grande affinité pour les solutions huileuses Capacité à réaliser des liaisons chimiques faibles avec le solvant huileux (via des constituants apolaires : CH) Dissolution dans le milieu huileux solubles dans le milieu huileux Ex: Hydrocarbures, acides gras,  molécules non ionisées… 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Hydrophilie et Lipophilie (5) Le principe de dissolution est identique: Les molécules du solvant vont rompre les liaisons intramoléculaires d’une substance (soluté) et créer des liaisons intermoléculaire avec le soluté.   Les composés à longue chaîne carboné seront lipophiles (acide palmitique, acide oléique) La membrane d’une cellule: Bicouche lipidique Milieu de dissolution pour des substances lipophiles 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Hydrophilie et Lipophilie (6) Mais…. Tout n’est pas si bien tranché Certaines molécules sont à la fois hydrophiles et lipophiles molécules amphiphiles 2 pôles au sein de la même molécule: Pôle polaire: capable de réaliser des liaison avec l’eau (hydrophile) Pôle apolaire: capable de réaliser des liaisons avec « l’huile » (hydrophobe) Ex: esters d’acide gras (stéroïdes), tensioactifs (polysorbates), 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Hydrophilie et Lipophilie (7) Substance amphihile  24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Hydrophilie et Lipophilie (8) Dans un milieu aqueux, les molécules amphiphiles se réorganisent et forment des micelles               Les têtes polaires (hydrophiles) sont orientées vers l’extérieur (où se trouve le solvant = eau = hydrophile) Dans l’eau 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Hydrophilie et Lipophilie (9) Les tensioactifs permettent la dispersion de constituants non miscibles Dispersion de la phase huileuse dans l’eau 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Hydrophilie et Lipophilie (10) Phospholipide Membrane plasmique 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Et en pratique?…. Faire le lien avec les médicaments et leur devenir dans l’organisme, Leur mécanisme d’action 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Caractères physico-chimiques des médicaments (1) Substance active chimique ou biologique = principe actif Excipients: diluants, tensioactifs, colorants, …  Voie d’administration Per os Injection   Milieu général d’action: milieu aqueux 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Caractères physico-chimiques des médicaments (2) Mode d’actions du médicament (cf pharmacodynamie) Interactions chimiques avec sa cible Récepteurs Enzymes   Liaisons de faibles énergies (en général) Nécessité de passage transmembranaire Nécessité de transport vers la cible 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Caractères physico-chimiques des médicaments (3) Interaction par liaisons faibles d’un principe actif avec un récepteur: ici l’erlotinib (anticancéreux) avec un récepteur Structure moléculaire du domaine kinasique en présence de l’inhibiteur Erlotinib 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Caractères physico-chimiques des médicaments (4) En général, la structure chimique des médicaments contient beaucoup d’hydrogènes Liaisons H possible Phénomène de chélations possible avec des ions   Peut influencer l’absorption 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Caractères physico-chimiques des médicaments (5) Diffusion passive: Certaines molécules peuvent passer à travers : des canaux ioniques la membrane plasmique 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Caractères physico-chimiques des médicaments (6) Les principes actifs sont : Bases faibles ou acides faibles   Peu nocifs chimiquement pour l’organisme. Sous forme ionisé ou sous forme non ionisé dans le milieu biologique Lieu d’absorption différent : estomac (pH acide) ou intestin (pH basique) Seront transportés (acides faibles) par l’albumine dans le sang (forme de réserve) 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Caractères physico-chimiques des médicaments (7) Sont hydrosolubles: Lieu de distribution immédiat: sang!!! Cas où le principe actif est incompatible utilisations de surfactifs 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Caractères physico-chimiques des médicaments (8) Le plus souvent hydrophiles mais… Certains sont constitués d’une partie liposoluble plus ou moins importante Passage facilité dans le cerveau Passage transmembranaire rapide Distribution du médicament dans les compartiments osseux, dans le tissus graisseux,…) 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

Caractères physico-chimiques des médicaments (9) Sont des molécules de synthèse chimique Constitués d’atomes reliés par des liaisons covalentes (simple, double, triple) Sont capable de réagir chimiquement avec l’environnement Formation de nouvelles liaisons Dégradation par exposition aux acides, chaleur, lumière, oxydants…. 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS

IFSI Croix Rouge BROUSSAIS Conclusion  Milieu biologique humain = milieu aqueux Principes actifs = molécules chimiques capables d’interaction avec les constituants du milieu biologique Interactions dépendent du caractères intrinsèque du principe actif et de l’environnement entourant ce principe actif La capacité d’un principe actif à interagir avec sa cible définit sa propriété thérapeutique 24-déc.-09 IFSI Croix Rouge BROUSSAIS