L’inflammation bronchique = réponses à une agression = contact de substances diverses avec la muqueuse bronchique: allergènes, virus, irritants non spécifiques… → œdème → infiltration par des cellules inflammatoires: LY, mastocytes, PNN… Ces cellules libèrent de nombreuses substances aggravant l’asthme: - cytokines activent ou attirent d’autres c. inflammatoires - médiateurs: histamine, leucotriènes provoquent la contraction du muscle lisse bronchique Importance de l’inflammation corrélée à l’HRB et à la sévérité de l’asthme

Facteurs déclenchants Pneumallergènes . acariens . allergènes d’origine animale chat, chien, cheval, rongeurs, blattes… . pollens . moisissures rarement, allergènes d’origine alimentaire Facteurs infectieux touchant l’ensemble des voies aériennes Facteurs professionnels: mécanisme allergique, irritatif ou mixte Facteurs médicamenteux: bêta-bloquants, AINS, ATB… Facteurs non spécifiques: tabagisme produits agressifs (peintures, solvants…), exercice, stress, pollution…

Réactions allergiques

Définition de l’allergène :

Réaction allergique Lors d’une réexposition, l’AG atteint les mastocytes sensibilisés et établit un pontage des IgE → dégranulation mastocytes et libération de médiateurs préformés et néoformés (histamine, leucotriènes…) → réponse immédiate (bronchoconstriction), puis réponse tardive (persistance et chronicité de l’inflammation) Rôle des éosinophiles +++

Lors d’un 1er contact, les AG traversent les muqueuses et sont captés par les cellules présentant l’AG (CPA) CPA = cellule dentritique, monocyte, macrophage, LY B, éosinophile, ou toute cellule capable d’exprimer à sa surface les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité Les AG sont dégradés et présentés aux LY TH2 qui sécrètent des cytokines (IL-4…). Ces cytokines induisent la prolifération et la différenciation des LY B et orientent la réponse AC vers la production d’IgE spécifiques de l’AG. Les IgE se fixent sur les récepteurs de haute affinité situés sur les mastocytes.

Sensibilisation Lors d’un 1er contact, les AG traversent les muqueuses et sont captés par les cellules présentant l’AG (CPA) CPA = cellule dentritique, monocyte, macrophage, LY B, éosinophile, ou toute cellule capable d’exprimer à sa surface les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité Les AG sont dégradés et présentés aux LY TH2 qui sécrètent des cytokines (IL-4…). Ces cytokines induisent la prolifération et la différenciation des LY B et orientent la réponse AC vers la production d’IgE spécifiques de l’AG. Les IgE se fixent sur les récepteurs de haute affinité situés sur les mastocytes.

Dégranulation du mastocyte 2 épitopes B au moins sont nécessaires sur la même molécule IgE fixées Histamine… Leucotriènes +++ Les mastocytes sont présents dans les voies aériennes pulmonaires (entre la membrane basale et l'épithélium respiratoire cilié). Ils renferment des granules qui contiennent de nombreux médiateurs inflammatoires: Les éicosanoïdes dérivés du métabolisme de l'acide arachidonique :  acide arachidonique lui-même  leucotriènes , métabolites des lipoxygénases. Leur synthèse conduit à la formation  des cystéinyl- ou peptido-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) qui peuvent agir sur deux sous-types de récepteurs (CysLT1 et CysLT2)  du LTB4 qui peut agir sur un récepteur BLT  les prostaglandines , métabolites des cyclo-oxygénases l’histamine, les facteurs chimiotactiques des éosinophiles et des neutrophiles L'histamine produite par les mastocytes, contracte le muscle lisse bronchique par interaction avec un récepteur histaminergique de type H1 Des stimulus physicochimiques semblent aussi capables d'entraîner l'activation des mastocytes, comme un changement d'osmolarité autour de la cellule cela pourrait être l'un des mécanismes de l'asthme à l'effort (un air plus sec et plus froid peut modifier l'environnement des cellules bronchiques). D'une manière générale  La cellule présentatrice d'antigène (cellule dendritique, macrophage, lymphocyte B) présente au lymphocyte T le peptide étranger lié au complexe majeur d'histocompatibilité. La réponse de la cellule T à ce signal (prolifération, différenciation, apoptose, développement de mémoire, cytotoxicité) dépend du sous-type cellulaire, des récepteurs co-stimulés, du type de cellule présentatrice d'antigène, des cytokines de l'environnement et des effets immunomodulateurs même des lymphocytes T.   Modèle : asthme allergique Sensibilisation : Première inhalation du pneumallergène première réponse Captation de l'allergène par les cellules dendritiques des voies aériennes migration des cellules dendritiques vers les ganglions lymphatiques présentation de l'antigène aux lymphocytes T (CD4+ ou helper) naïfs (Th0) présentant un récepteur pour cet antigène (prédisposition génétique) en association avec le complexe majeur d'histocompatibilité classe II Th2  sécrétion d'IL-4 et IL-13 activation des lymphocytes B et sécrétion d'IgE fixation des IgE sur les récepteurs IgE à haute affinité des mastocytes tissulaires et des basophiles circulants à basse affinité des lymphocytes, éosinophiles, plaquettes et macrophages lymphocytes T mémoires Cette phase est très importante ; elle a pour but d'augmenter l'efficacité des défenses immunitaires face à une nouvelle exposition. Mais toute erreur dans le développement du processus immunologique, renouvelée à chaque exposition, conduit à des lésions cumulatives du tissu agressé (nez, bronches, peau...) La petite enfance est la période pendant laquelle s'initie la génération de lymphocytes T mémoire spécifiques d'allergènes ; mais ce processus peut être initié in utero par la fuite transplacentaire d'allergènes. La cinétique de la maturation post-natale de la fonction Th1 est très variable d'un sujet à l'autre, et particulièrement lente chez les enfants à fort risque génétique d'allergie. Atopie : développement    Crise d'asthme : Inhalation du pneumallergène + rencontre de l'allergène et des récepteurs IgE spécifiques fixés sur les mastocytes Réponse inflammatoire allergique 1/ Immédiate par activation des mastocytes et libération des médiateurs préformés (granules) : histamine, tryptase, protéoglycanes, facteurs chimiotactiques néoformés (membrane) : métabolites de l'acide arachidonique (leucotriènes C4, D4, E4), produits de la cyclo-oxygénase (prostaglandine D2, F2 ; thromboxane A2), PAF (platelet activating factor), bradykinines cytokines : IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNFa ces médiateurs provoquent : De  contraction du muscle lisse vasodilatation augmentation de la perméabilité vasculaire hypersécrétion de mucus activation des récepteurs des cellules endothéliales et épithéliales up-régulation des molécules d'adhésion avec attraction des éosinophiles et basophiles. 2/ Retardée ou chronique entretenue par les cytokines (cf tableau) et les neuropeptides libérés par les lymphocytes Th2 Inter-Leukines IL-4 IL-5 IL-9 IL-13 production d'IgE + accumulation d'éosinophiles, basophiles développement des mastocytes hyper-réactivité bronchique sur-production de mucus Autres cytokines immunomodulatrices de l'inflammation dans l'asthme Protéines du surfactant surfactant : mélange de phospholipides et de protéines du surfactant synthétisé par les pneumocytes de type II et, à un moindre degré, par la cellules de Clara. le surfactant a une fonction immunomodulatrice ; on trouve un taux réduit de surfactant protein A (SP-A) dans le liquide de lavage des asthmatiques Clara cell 16 kDa protein (CC 16) : protège le tractus respiratoire contre le stress oxydatif et l'inflammation ; le gène CC 16 a été retrouvé dans une régions du chromosome 11 (11q) qui a une fonction anti-inflammatoire . Les cellules de Clara sont les plus sensibles à l'agression et le CC 16 est un marqueur périphérique de leur intégrité. La mesure du CC 16 sérique est un test non invasif permettant de détecter les lésions dans cellules de Clara ou l'augmentation de la perméabilité épithéliale dans les agressions pulmonaires aiguës ou chroniques. CC 16 sérique est :  diminué chez les sujets victimes de lésions chroniques liées au tabac ou aux autres polluants augmenté dans les maladies pulmonaires aiguës ou chroniques caractérisées par une augmentation de la perméabilité des voies aériennes. Facteur de croissance tissulaire b (TGFb) : retrouvé ans le LBA d'asthmatiques après une stimulation allergénique ; atténue la réponse inflammatoire remodelage : induit la production de matrices intra-cellulaires comme le collagène ; puissant cytokine fibrokinétique ; stimule la synthèse du collagène par les éosinophiles dans les voies aériennes des asthmatiques contribue au développement de la fibrose associée au remodelage des bronches dans l'asthme. Interféron g (IFN g ) : produit par les T CD4+ et CD8+ ; induit surtout par IL-12, IL-18, endotoxines ; inhibé par IL-10 dont la production est, elle-même, inhibée par IFN g ; c'est une cytokine pro-inflammatoire qui stimule les leucocytes et les cellules endothéliales ce qui conduit à l'up-regulation des molécules d'adhésion, des molécules MHC et au priming de la production de IL-1, TNF a et IL-12 ; c'est le représentant majeur des cytokines Th1 ; réduit la métaplasie des cellules épithéliales en provoquant leur apoptose ; effet immunomodulateur dans l'asthme.   IL-10 : diminue l'inflammation par la down-regulation de nombreuses cytokines Th1 et Th2 ; un recombinant humain de l'IL-10 a été utilisé avec bénéfice dans le psoriasis, mais avec une dépression immunologique induite. IL-16 : présent dans le LBA de bronches de sujets stimulés par l'histamine ou les allergènes ; atténue la réponse de la bronche de l'asthmatique en se liant au CD4+ dans la région qui active la stimulation des T lymphocytes et, de là, l'inflammation T dépendante. Lors d’une réexposition, l’AG atteint les mastocytes sensibilisés et établit un pontage des IgE → dégranulation mastocytes et libération de médiateurs préformés et néoformés (histamine, leucotriènes…) → réponse immédiate (bronchoconstriction), puis réponse tardive (persistance et chronicité de l’inflammation) rôle des éosinophiles +++ REACTION ALLERGIQUE Spécifique d’un allergène Réponse immédiate et tardive

leucotriènes Les médiateurs préformés Les mastocytes sont présents dans les voies aériennes pulmonaires (entre la membrane basale et l'épithélium respiratoire cilié). Ils renferment des granules qui contiennent de nombreux médiateurs inflammatoires: l’histamine, les facteurs chimiotactiques des éosinophiles et des neutrophiles activation de la phospholipase membranaire acide arachidonique thromboxane leucotriènes exocytose des granules , produite par les mastocytes, contracte le muscle lisse bronchique par interaction avec un récepteur histaminergique de type H1 L'histamine

Les médiateurs néoformés         Les éicosanoïdes dérivés du métabolisme de l'acide arachidonique :  acide arachidonique lui-même  leucotriènes , métabolites des lipoxygénases. Leur synthèse conduit à la formation  des cystéinyl- ou peptido-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) qui peuvent agir sur deux sous-types de récepteurs (CysLT1 et CysLT2)  du LTB4 qui peut agir sur un récepteur BLT  les prostaglandines , métabolites des cyclo-oxygénases

D'autres cellules interviennent dans les phénomènes d'obstruction bronchique :  le macrophage alvéolaire possède un riche équipement enzymatique. Il libère des médiateurs de l'inflammation dérivés des phospholipides membranaires -          les polynucléaires éosinophiles  les polynucléaires neutrophiles  les cellules épithéliales de la muqueuse bronchique  les plaquettes peuvent aussi libérer des médiateurs aggravant l'obstruction bronchique.

accumulation d'éosinophiles, basophiles développement des mastocytes   Inter-Leukines IL-4 IL-5 IL-9 IL-13 production d'IgE + accumulation d'éosinophiles, basophiles développement des mastocytes hyper-réactivité bronchique sur-production de mucus

Place des IgE au cours de la réaction allergique immédiate et retardée

La cellule musculaire lisse Intervient dans la motricité bronchique mais est aussi impliquée dans l’inflammation et le remodelage des voies aériennes Capable de se contracter, de proliférer et de migrer Sécrète de nombreuses cytokines impliquées dans l’afflux d’éosinophiles, de neutrophiles et le remodelage Produit du TGF-β qui favorise la production de collagène…

Réaction tardive:  quelques heures après inhalation d’allergènes  augmentation du nombre des lymphocytes et des éosinophiles (sous l’action de cytokines)  les éosinophiles relarguent leurs granulations riches en protéines cytotoxiques  Les cytokines sécrétées par les lymphocytes participeraient à l’apparition de l’inflammation chronique