Adulte (Age moyen 62 ans) Adénocarcinome à cellules rénales (95 %) Nouveautés dans la prise en charge médicochirurgicale du cancer du rein Adulte (Age moyen 62 ans) Adénocarcinome à cellules rénales (95 %) Dr Philippe Landé Hôpital privé de Chantilly Dr Michel Ciupa Centre de radiothérapie et d’oncologie médicale Compiègne / Creil

EPIDEMIOLOGIE Incidence : 7300 nouveaux cas / an (en augmentation constante) 3% des cancers (8ème rang) 60% localisés, 30% avancés, 10% métastatiques Survie à 5 ans des stades localisés : 90% (T1 T2 N0M0) Survie à 5 ans des localement avancés : 62% (T3 N0M0) Survie à 5 ans des métastatiques : 10% (N1N2M1) Pour les M1, la survie est fonction du nombre, du siège et du délai d’apparition des métas

GENERALITES Découverte fortuite > 50% Néphrectomie élargie efficace si N0M0 Chimiorésistance Radiorésistance Immunothérapie peu efficace

Nouveautés DIAGNOSTIC ? Imagerie fait le diagnostic de tumeur solide du rein Échographie : 83% des tumeurs > 3 cm TDM avec injection : sensibilité > 90% et résolution centimétrique (rehaussement > 20 UH) IRM : tumeurs < 1,5 cm, kystes atypiques, extension veineuse +++ IRM également si intolérance à iode (IRénale, allergie) et femme enceinte

Bilan d’extension TDM Thoracique avec injection indispensable TEP FDG : doute sur des images après chirurgie (récidive locale ou métastases) Aucun autre examen n’est indispensable sauf s’il y a des signes d’appel (scintigraphie osseuse, TDM cérébral)

QUOI DE NEUF ? Les règles dans la chirurgie du cancer du rein localisé : néphrectomie partielle Les traitements médicaux des formes métastatiques : thérapies ciblées Les perspectives d’avenir : combinaisons médicochirurgicales

La chirurgie Historiquement, la Néphrectomie élargie (NE) avec surrénalectomie par laparotomie guérit le cancer localisé (90% à 5 ans) Surrénale : premier organe préservé 10% de métastases surrénaliennes : tumeur > 7 cm et au pôle supérieur Valable pour T1 et T2 voire T3 NO Pour les N1 / 2 et M1 le décès par K est la règle Evolution des TT en cancérologie : améliorer les résultats et diminuer les effets secondaires et les séquelles Idem en chirurgie carcinologique Pour le cancer du rein, la surrénale est préservée le plus souvent

Néphrectomie partielle (NP) Diagnostic fortuit = plus précoce Patient + jeune Espérance de vie en augmentation Intérêt pour préservation néphronique Développement de chirurgie partielle Résultats carcinologiques équivalents à NE Deuxième évolution : réservation néphronique

Frein au développement de la NP ? Crainte de la multifocalité Risque de récidive locale Difficulté technique : geste plus difficile Complications : hémorragie, fistule, reprise

Indications au stade localisé en 2008 Tumeur < 4 cm : NP de principe si corticale ou polaire Tumeur de 4 à 7 cm : NP à discuter au cas par cas Tumeur > 7 cm : NE +/- surrénalectomie Surrénalectomie si polaire sup ou très grosse masse

Laparotomie ou Coelioscopie ? Pour la NE, la coelioscopie est devenue la référence : bénéfice évident pour le patient Pour la NP, la laparotomie reste la référence : hémostase difficile à contrôler, suture des cavités pyélocalicielles Progrès attendus +++ : hémostatiques NE des T1T2 < 7 cm : le problème était la voie d’abord (lombotomie ou sous costale) Douleur post op +++, hypotonie pariétale ++, dénervation Avec la coelio, on extraie le rein par une incision type Mac Burney et les suites sont transformées

Les traitements médicaux des formes métastatiques aucune chimiothérapie efficace Développement de l’immunothérapie : Interféron alpha puis IFNa + Interleukine 2 Résultats médiocres Tolérance médiocre

Découverte des thérapies ciblées Principe d’action : mutation gène VHL, activation du HIF, stimulation VEGF, néovascularisation Mécanisme d’action : direct sur la vascularisation tumorale (néo vaisseaux) Classes thérapeutiques : inhibiteurs VEGF (Sunitinib, Sorafenib), anticorps monoclonaux anti VEGF (bevacizumab), inhibiteurs de mTOR (Temsirolimus) Drogues disponibles : Sutent°, Nexavar°, Avastin°, Torisel° AA : action directe sur la tumeur ? Sur l’immunité ?

Indications en première ligne en 2008 : M1 Classification de Motzer / 5 variables (PS, Hb, calcémie, LDH, absence de NE) Pronostic bon et intermédiaire : Sutent ou IFNa + Avastin Mauvais pronostic : Torisel Cas particulier du sujet jeune avec métastases pulmonaire isolées : IFNa + IL2 PS = ECOG = INDEX OMS 0 = normal 1 = va bien mais pas d’effort important 2 = assis ou couché < 50% du temps de veille 3 = > 50% du temps de veille 4 = alité même toilette impossible

En deuxième ligne Echec IFNa + Avastin : Nexavar Echec du Sutent : Nexavar (étude en cours avec inhibiteurs de mTor) Echec du Torisel : études en cours

SUTENT (3000 € / mois) Prescription : per os cp à 50 mg, cycle de 4 semaines puis pause de 2 semaines Bilan pré thérapeutique : cardio, hépatorénal, thyroïdien +++, hémato Toxicité : souvent dans les 2 à 3 premiers cycles (information et prévention +++) Pas de CI absolue hormis enfant, femme enceinte, allaitement, hypersensibilité Attention aux interactions médicamenteuses (cytochrome CYP 3A4) : attention aux inhibiteurs calciques avec Sutent etNexavar (inhibent le CYP 3A4 donc majore l’effet : diminuer les doses) Pas de CI avec anticoagulants

Sutent (2) Effets indésirables : hypothyroidie > 70%, diarrhée, syndrôme main-pied, HTA + Evaluation / 5 semaines : résultats, tolérance, QDV, biologie, dose Information du patient ++ et du MG ++ Si hypothyroidie : TT si symptomes ou TSH > 6 ou 7 Toxicité dans 2 premiers cycles (2 à mois) : informer et prévenir ++

NEXAVAR Prescription : per os en continu, cp à 400 mg x 2 /j Bilan pré TT : idem Effets secondaires : syndrome main pied sévère (prévention ++) Evaluation : biologie / 3 à 4 mois

AVASTIN Prescription : parentéral + IL2, pas d’adaptation de dose Bilan pré TT : idem + protéinurie à rechercher Effets indésirables : HTA, syndrôme néphrotique Evaluation : idem

TORISEL Prescription : parentéral, dose 25 mg Bilan : stomatologique Effets secondaires : mucite sévère (prévention ++), risque anaphylactique (antiH2 avant) Evaluation : idem

Précautions en cas de chirurgie Sutent et Nexavar : arrêt 2 à 3 semaines avant (1/2 vie < 7 jours) Avastin : arrêt de > 1 mois (1/2 vie longue

RESULTATS : IL2 (référence) Bon pronostic (25%) : 20 mois de survie globale (SG) Pronostic intermédiaire (53%) : 10 mois de SG Mauvais pronostic (22%) : 4 mois de SG

IFNa + IL2 : la SG augmente Bon Pronostic : 30 mois Pronostic intermédiaire : 14 mois (SSP 5 mois) Mauvais pronostic : 5 mois

Sutent vs Cytokines Bon pronostic : 15 mois de survie sans progression (SSP) Pronostic intermédiaire : 11 mois de SSP Mauvais pronostic : 8 mois de SSP

IFN + Avastin vs IFN Pronostic intermédiaire : SSP 10 mois vs 5 mois Alternative au Sutent en première intention

Perspectives d’avenir ? N1M0 : chirurgie inefficace et AA non indiqués (voie de recherche) Tumeur à haut risque de rechute après chirurgie : place des AA ? Tumeur difficile à opérer ou « inopérable » Aujourd’hui on sait traiter les stades localisés T1 T2 N0M0 : CHIRURGIE Les M1, on vient de voir les indications Reste les localement avancés T3 avec risque de rechute ++ et les N1N2 pour lesquels les AA ne sont pas indiqués (pas d’étude) Puis bien sur les T4 Toutes ces situations sont des voies de recherche avec les thérapies ciblées

Ce qui a changé dans les stades localisés ? La NE n’est plus la règle La coelioscopie transforme les suites de la NE La NP donne des résultats équivalents à la NE Les risques chirurgicaux de la NP sont élevés : hémorragie, fistule, reprise

Bonnes pratiques en 2008 Bien poser les indications Maîtriser les différentes techniques chirurgicales Reconnaître les complications et savoir les traiter

Ce qui a changé dans les formes métastatiques ? Les thérapies ciblées améliorent la survie Les traitements sont relativement mieux tolérés que l’immunothérapie La recherche progresse

Que peuvent apporter les AA à la chirurgie ? Meilleur contrôle des tumeurs opérées à haut risque de rechute (T3, grade 3 et 4, N+) : traitement adjuvant Opérabilité des T4 (inopérables ou difficiles +++) : néo adjuvant Préservation néphronique sur rein unique ou en cas de lésion bilatérale

Ce qu’il faut retenir Le Cancer localisé T1/ T2 voire T3 de bas grade N0M0 est chirurgical : excellent pronostic Les formes métastatiques M+ sont souvent opérées (anapath, grade, réduction tumorale) et relève des thérapies ciblées La prise en charge des T3 T4 à haut risque et des N+ n’est pas codifiée Le rôle de la néphrectomie et son bénéfice ont été montré avec les cytokines IL2 et IFNa mais pas avec les AA Etude en cours

PROTOCOLES en cours Localisé à Haut risque N0M0 : chirurgie vs chirurgie + AA Métastatiques : AA vs chirurgie + AA T3 ou T4 NxMx : AA puis chirurgie Autres drogues, traitements combinés et/ou séquentiels