Infection par les virus des Hépatites virales B et C : épidémiologie, diagnostic et traitement L. Andréoletti PU-PH Laboratoire de Virologie, Hôpital Robert Debré, CHU de Reims 2008-2009

Les hépatites virales A B C Delta E Virus VHA VHB VHC VHD VHE Génome ARN ADN Transmission Orofécale PARENTÉRALE SEXUELLE ORALE Parentérale Sexuelle Incubation (Semaines) 2-6 4-28 [24s] 4-12 3-6 Hépatite chronique - + ++ Maladies infectieuse et tropicales. E.Pilly2002.Chap78(01).P: 383

Hépatite virale C

Février 2002 , Paris « 3 raisons majeures » Conférence de consensus pour le traitement de l ’hépatite C Février 2002 , Paris «  3 raisons majeures » Nombre d ’Hépatite chronique C plus élevé Nombre absolu de cirrhoses et de CHC en augmentation Modification des modes de contamination

Le virus de l’hépatite C - Identifié en 1989 (choo et al. , Science) -Flaviridiae, genre hepacivirus - Petit virus enveloppé (55 à 65 nm) - Génome: ARN+ (10Kb) Agent étiologique majeur des Hépatites non A – non B

Epidémiologie

Epidémiologie de l’infection par le VHC - 170 millions dans le monde. En France : Prévalence 1,1 à 1,2 %: 600 000 personnes infectées par le VHC dont 200 000 qui ignorent leur état.     5000 nouvelles contaminations par an en France 70 % liées à la toxicomanie Conférence de Consensus VHC, Février 2002 Paris

Prévalence de l’Hépatite Virale C en France Meffre et al. EASL 2006 ; INVS2005

Hépatite C : Source de l’infection Usage Drogue IV 60% Sexuelle 15% Transfusion 10% (Avant screening) Professionnelle 4% Autre 1%* Prepared by Division of Viral Hepatitis Centers for Disease Control and Prevention 1/17/03 inconnue 10% * Nosocomial; iatrogénique; périnatal Source: Sentinel Counties, CDC Source: Centers for Disease Control and Prevention 2003 http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/slideset/index.htm « Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d’AMM de l’AFSSAPS »

Dépistage et séroprévalence du VHC et VIH chez les Usagers de Drogue en France VIH/ VHC = 10,2% UD VIH+ presque tous VHC+ Coquelicot : Enquête de séroprévalence. Recueil de données épidémiologiques et biologiques (auto-prélevement de sang au doigt). Ont participé 110 structures + 37 MG. 1462 UD ont répondu dont 79% ont accepté l’autoprélevement. Au total 61% ont accepté de répondre au questionnaire. Près de 11 % sont séropositifs pour le VIH et 59, 8 % pour le VHC. 10, 2 % sont co-infectés par le VIH et le VHC. D'une façon générale, la séroprévalence du VIH et du VHC augmente avec l'âge. Alors que la séroprévalence du VIH est quasi-nulle chez les usagers de drogues de moins de 30 ans, elle est déjà de 28 % pour le VHC chez ces mêmes personnes (moins de 30 ans). M Jauffret-Roustide et al. Estimation de la séroprévalence du VIH et du VHC et profils des usagers de drogues en France. BEH : 5 septembre 2006/ n 0 33

VHC : Transmission La transmission se fait par voie parentérale :   · La transfusion était la 1ère cause de contamination avant 1991 · Antécédents de toxicomanie IV ou nasale : la 1ère cause depuis 1991 (génotype 3) · Transmission nosocomiale : hémodialyse, endoscopies, actes chirurgicaux, soins dentaires…  20 % des cas · Conduite à risque : tatouage, « piercing », acupuncture …  25 à 50 % de cas dits sporadiques (non documentés) Conférence de Consensus VHC, Février 2002 Paris

Epidémiologie de l’infection par le VHC Le risque de transmission suite à un AES est de 3 % La transmission sexuelle est faible   - Risque de transmission materno-fœtale (2-10 %). L'hépatite C est l'une des principales causes de transplantation hépatique 25 % des patients VIH + sont infectés par le VHC L'hépatite C tue 2000 personnes par an en France Conférence de Consensus VHC, Février 2002 Paris

Pourquoi dépister le virus C ?

Evolution naturelle de l'hépatite C CONTAGE GUERISON SPONTANE CIRRHOSE DECOMPENSATION HEPATIQUE HEPATOCARCINOME 15 % 85 % 20% en 10 à 20 ans 3 à 5 % Hommes VIH+ VHB+ Age>40 ans Alcool>50g/j HEPATITE CHRONIQUE HEPATITE AIGUE asymptomatique (80% des cas) INCUBATION 4 à 12S Castera L et al. Hépatites virales chroniques B et C. La revue du praticien 2001 ; 51 : 1247-57 EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris, 26-28 February 1999. Consensus statement J Hepatol 1999 ; 30 : 956-61 Hépatites virales, dépistage, prévention, traitement, Editions INSERM

Hépatites virales C et B Mortalité en France Mortalité attribué au VHC et VHB Enquête 2001 2 646 1 327 1 497 475 1 006 765 279 147 1 000 2 000 3 000 Hépatite C Hépatite B Total Cirrhose Cirrhose + CHC VIH Analyse par des épidémiologistes 35000 Certificats de décès (année 2001) dans lesquels était mentionné une pathologie ayant un lien avec le VHC sur une base de + de 530.000. (taux de réponse à l’enquête : 79%). Etude financée par l’ANRS. 999 tirés au sort. Questionnaire adressé au praticien P.Marcelin ; J Hepatol 2008

VHC: diagnostic clinique -         Hépatite aiguë:   Incubation = 7 semaines Souvent asymptomatique : 90% des hépatites C aiguës sont anictériques. la phase symptomatique : 2 à 12 semaines. hépatites fulminantes: exceptionnelles. - Hépatite chronique : Asymptomatique. L'évolution dépend de l'âge, du sexe,du statut immunitaire, de la consommation d'alcool… La première étape de notre travail a été d ’étudier la prévalence des infections cardiaques entérovirales dans les cas des cardiomyopathies dilatées. Pour cela une étude clinico-biologique a été menées sur plusieurs années au CHU de Lille et en collaboration avec le CHU de St Etienne avec les équipes de chirurgiens cardiovasculaires. ainsi nous avons inclus 70 cas de CMDI, 64 cas de CMI et 45 témoins (donneurs de greffes cardiaques exempts de toute pathologie cardiovasculaire). La détection du génome viral par Nested RT-PCR a été réalisée dans dans la région (5 ’NC possédant des séquences répétées inversées et hyperconservées et elle a été suivie d ’un séquençage moléculaire direct. Les résultats obtenus de détection par RT-PCR ont montré clairement des taux de positivité de 35,7% chez les CMDI et de 32,8% chez les CMI (différence NS) . Aucun contrôle ne s ’est révélé positif par la même technique. Aucun prélèvement cardiaque ne s ’est révélé positif pour l ’isolement en culture cellulaire suggérant donc une infection persistante. Le séquence des produits de RT-PCR a révélé la présence de virus CVB (B3&B5) mais également de virus CVA9 et A21.

VHC : manifestations extra-hépatiques ü    cryoglobuline mixte (36-54% des VHC +) + glomérulonéphrite ü    périartérite noueuse (vascularites) ü    thyroïdites ü    lymphopathies (lymphomes non hodgkinien) ü    purpura thrombopénique idiopathique, ü    syndrome de Goujerot-Sjögren Conférence de Consensus VHC, Février 2002 Paris

Chez qui dépister le VHC ?

Dépistage VHC ++ Recommandations ANAES 2001 Risque quantifié et élevé (prévalence > 2 %) Transfusion ou greffe antérieures à 1992 Toxicomanie IV ou nasale récente ou ancienne Enfants de mère VHC+ Patients hémodialysés Patients VIH+ ATCD de chirurgie "lourde" avant 1992 Dépistage systématique en cas d’AES (prof. de santé) Dépistage de l'hépatite C. Population à dépister et modalités du dépistage. Recommandations du comité d'experts (janvier 2001) - ANAES « Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d’AMM de l’AFSSAPS »

Comment dépister l’hépatite C ?

Diagnostic biologique d ’une infection par le virus de l ’hépatite C Diagnostic direct Ag RT-PCR Diagnostic indirect ELISA RIBA ARN VHC ALAT Ac VHC La première étape de notre travail a été d ’étudier la prévalence des infections cardiaques entérovirales dans les cas des cardiomyopathies dilatées. Pour cela une étude clinico-biologique a été menées sur plusieurs années au CHU de Lille et en collaboration avec le CHU de St Etienne avec les équipes de chirurgiens cardiovasculaires. ainsi nous avons inclus 70 cas de CMDI, 64 cas de CMI et 45 témoins (donneurs de greffes cardiaques exempts de toute pathologie cardiovasculaire). La détection du génome viral par Nested RT-PCR a été réalisée dans dans la région (5 ’NC possédant des séquences répétées inversées et hyperconservées et elle a été suivie d ’un séquençage moléculaire direct. Les résultats obtenus de détection par RT-PCR ont montré clairement des taux de positivité de 35,7% chez les CMDI et de 32,8% chez les CMI (différence NS) . Aucun contrôle ne s ’est révélé positif par la même technique. Aucun prélèvement cardiaque ne s ’est révélé positif pour l ’isolement en culture cellulaire suggérant donc une infection persistante. Le séquence des produits de RT-PCR a révélé la présence de virus CVB (B3&B5) mais également de virus CVA9 et A21. 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 semaines Contage fenêtre sérologique

Quels examens demander? patient asthénique et/ou appartenant à une population à risque : Dosage des transaminases Sérologie hépatite C (recherche d’Ac anti VHC - test Elisa) 1.L’hépatite C: du dépistage au traitement. Questions et réponses. Document à l’usage des patients édité par le CFES. novembre 2001. P 12 2.Hépatite C.Dépistage,clinique,prise en charge et conseils aux patients. document à l’usage des professionnels de santé .Août 2001. P 16

Arbre décisionnel suite à un dépistage du VHC DEPISTAGE Test ELISA Anti-VHC * Négatif Positif Pas d'infection VHC (sauf immunodéprimés**) PCR qualitative (ARN VHC) Castera L., Dhumeaux D., Pawlotsky JM. Hépatites virales chroniques B et C. Epidémiologie, diagnostic, évolution, prévention. Revue du Praticien 2001 ; 51 : 1247-57 Négatif Positif Guérison probable (répétition ARN-VHC et ALAT à 6 mois ou 1 an pour confirmation) Infection chronique VHC Génotype Charge virale Avant traitement * Réalisé par 2 prélèvements successifs analysés par 2 réactifs différents **Recherche d'ARN VHC par PCR qualitative pour confirmation (1) EASL International Consensus conference on Hepatitis C. J Hepatol 1999;Suppl 1:3-8 (2) Conférence de consensus – Traitement de l’hépatite C, 27, 28 février 2002. http://www.anaes.fr

Quels examens complémentaires prescrire en cas de PCR qualitative positive ? Génotypage du VHC PCR VHC quantitative : quantification de la charge virale si génotype 1 Dosage des ALAT Bilan hépatique complet et hémostase (TP) NFS, plaquettes Echographie abdominale (signes indirects de cirrhose) Recherche d’une co-morbidité (VHB, VIH,…) .Conférence de consensus des 27 et 28 février 2002.gasrœnterol clin Biol. 2002: B 306- 307

Evaluation de la fibrose Hépatique

Ponction Biopsie Hépatique Permet d’établir le bilan lésionnel et identifier les patients qui pourront bénéficier d'un traitement (1) Risque minime Douleur modérée (20%) (2) (épaule droite +) (3) Complications sévères rares : 0.57 % (2) (1) Conférence de consensus – Traitement de l’hépatite C, 27, 28 février 2002. http://www.anaes.fr (2) Cadranel JF. Practices of Liver Biopsy in France: results of a prospective nationwide survey. Hepatology 2000 ; 32 : 477-81. Etudes sur 2 084 biopsies. (3) Degos, Biopsy and laparoscopy. Oxford Textbook of Hepatology, pp 541-544

PBH non indispensable si décision de traiter déjà prise Si objectif d'éradication virale, indépendamment de l'atteinte hépatique : Génotype 2/3 sans co-morbidités (efficacité du traitement ++) Si diagnostic de cirrhose évident Conférence de consensus – Traitement de l’hépatite C, 27, 28 février 2002 . http://www.anaes.fr

Elastométrie impulsionnelle : FibroScan®* Renseigne sur degré de fibrose : Performance diagnostique : 80 à 97% Surveillance de la progression de la fibrose au stade de cirrhose Limites Obésité Enfants Stéatose * Validée par HAS 2007

Evaluation de la Fibrose par des Tests biologiques : fibrotest®, actitest® * Index fibrose hépatique - α 2 macroglobuline - Haptoglobine - Apolipoprotéine A1 - Bilirubine totale -  GT ACTITEST® Index activité nécrotico inflammatoire hépatique 5 marqueurs précédents + ALAT( SGPT) Ajustés à l’âge et au sexe * Validés par HAS 2007

Recommandations HAS 2007 Fibrotest® et FibroScan®  Évaluation des lésions hépatiques  Diagnostic cirrhose Dans hépatite C chronique - non traitée - sans comorbidité (co-infection, ou consommation excessive d'alcool ou autre maladie du foie)

Traitement de l’hépatite virale C

Indication de Traitement : Patients Génotype 1 Stade de fibrose Grade d’activité (nécrose) Nulle Minime Modérée Sévère Pas de fibrose F0 A0 A1 A2 A3 Fibrose portale F1 Quelques septa F2 Nombreux septa F3 Cirrhose F4 Traitement non recommandé  Surveillance renforcée grâce aux marqueurs non invasifs Traitement indiqué Conf consensus traitement de l’Hépatite C ; Paris 2002

Indication de Traitement : Patients Génotype 2/3 Traitement peut être proposé sans évaluation préalable de la sévérité de la maladie hépatique Conf consensus traitement de l’Hépatite C ; Paris 2002

Bilan Pré-Thérapeutique (1) Bilan biologique NFS plaquettes Glucose, créatinine TSH, anticorps antithyroïdiens Ferritine Génotype, Charge virale Evaluation psychiatrique Diagnostic psychiatrique : dépression, psychose, autre Traitement antidépresseur ? Périodicité du suivi psychiatrique à déterminer RCP ViraféronPeg et Pegasys

Bilan pré thérapeutique (2) Evaluation addictive/substitution Traitement de substitution Adaptation des doses Stabilisation des conduites Evaluation alcoolisation Peut nécessiter adaptation de la substitution ou traitement antidépresseur Si antécédent cardio-vasculaire, réévaluation Evaluation sociale RCP ViraféronPeg et Pegasys

TRAITEMENT DE L’HEPATITE VIRALE C Bithérapie PEG IFN (alpha 2a ou 2b) + Ribavirine Durée du traitement selon génotype : 2, 3  24 semaines / 1, 4  48 semaines. Pour le génotype 1 : faible charge virale préthérapeutique et ARN indétectable à 1 mois  24 semaines la réponse virale précoce (à 12 semaines) guide la poursuite du traitement

Évolution de la réponse virologique % de patients présentant une réponse virologique prolongée* % 61%(4) 54%(4) 47%(4) 43%(3) 35%(3) 23%(2) 16%(1) 18%(2) * ARN-VHC indétectable 6 mois après l'arrêt du traitement Schéma réalisé d'après : (1) RCP Produit Viraferon (2) Lindsay et al. A randomized double-blind trial comparing Peginterferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology 2001; 34: 395-403 (3) Poynard et al. Randomized trial of interferon alfa-2b plus ribavirin for 48 weeks versus interferon alfa-2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998; 352: 1426-32 (4) Manns, Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358:958-65 « Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d’AMM de l’AFSSAPS »

Mise en route du traitement Seuls les patients ayant un ARN VHC détectable dans le sang doivent être traités Conf consensus traitement de l’Hépatite C ; Paris 2002

Thérapeutique VHC : Résultats selon Génotype Réponse virologique prolongée* Peg Inf a2b 1,5 µg/Kg/S + Ribavirine 800 mg/J Manns M. et al. Lancet. 2001

Recherche de Contre Indication au traitement de l’hépatite virale C ● Diagnostic biologique de grossesse ● ECG chez les patients de plus de 40 ans ou en cas de cardiopathie connue ● examen ophtalmologique à la recherche d’une xérophtalmie en cas de symptomatologie évocatrice ● avis psychiatrique : indispensable en cas d’antécédents de manifestations psychiatriques. Guide de l’hépatite C ; HAS 2006

Existe t-il un vaccin contre l'hépatite C ? Il n'y a pas actuellement de vaccin. http://www.snfge.asso.fr/02-connaitre-maladie/0f-foie-et-voie/faq/foie_hepatite-virale-aigue.htm#18

Conclusion Toxicomanes : vivier du virus de l’hépatite C Dépistage ++ du VHC chez UD Traitements efficaces surtout si prise en charge pluridisciplinaire TSO = « première accroche » dans le processus de soins des UD Rôle et compétence de chaque acteur primordial et équipe pluridisciplinaire pour que le patient se situe dans le système de soin…

Hépatite virale B

Les hépatites virales A B C Delta E Virus VHA VHB VHC VHD VHE Génome ARN ADN Transmission Orofécale PARENTÉRALE SEXUELLE ORALE Parentérale Sexuelle Incubation (Semaines) 2-6 4-28 [24s] 4-12 3-6 Hépatite chronique - + ++ Maladies infectieuse et tropicales. E.Pilly2002.Chap78(01).P: 383

Virus de l’Hépatite B (VHB) Virus à ADN Famille : Hepadnaviridae Le virion (= forme circulante infectieuse) comporte : Une enveloppe lipoprotidique portant les AG de surface AgHBs Une nucléocapside centrale (core) qui : - porte les AG AgHBc et AgHBe - protège le génome du virus : ADN + ADN polymérase* * Qui permet la réplication virale

Épidémiologie Modes de transmission Transmission nosocomiale Transfusions, hémodialyses, … Adolescents et adultes jeunes/comportements à risque Toxicomanies : usagers des drogues IV, sniff Rapports sexuels non protégés, partenaires multiples Transmission périnatale +++ Enfant-enfant +++ Prévention : vaccination de tous les enfants (nourrissons +) et des groupes à risque C Eugène. Les hépatites virales. 2ème édition Masson; 2004

Prévalence de l'AgHBs selon l'âge et le sexe I IC à 95% Source: InVS, enquête de prévalence 2003-2004

Prévalence du portage de l'AgHBs en 2004: distribution géographique 0,80% [0,28-2,31] 0,20% [0,06-0,70] 1,12% [0,76-1,66] 0,48% [0,18-1,31] 0,52% [0,23-1,19] Source : enquête de prévalence InVS, CNAMTS, 2003-2004

Impact de la vaccination : diminution des hépatites B professionnelles à l’Assistance Publique de Paris de 1984 à 2004 Source: Service central de médecine du travail AP-HP

Incidence des hépatites B aigues, par années et groupes d’âge, USA, 1990-2004 Incidence pour 100 000 habitants Source : MMWR 2005, 54:RR16

Distribution géographique de la prévalence du portage de l’Ag HBs Source : OMS 1996, département de l’immunisation, des vaccins et de la Biologie Prévalence dans le monde : 350 M porteurs chroniques Prévalence en France: 300 000 porteurs chroniques (AgHBs+)=> 0,68% Incidence en France: 2000 à 3000 nouveaux cas hépatite aiguë /an

Hépatites virales C et B Mortalité en France Mortalité attribué au VHC et VHB Enquête 2001 2 646 1 327 1 497 475 1 006 765 279 147 1 000 2 000 3 000 Hépatite C Hépatite B Total Cirrhose Cirrhose + CHC VIH Analyse par des épidémiologistes 35000 Certificats de décès (année 2001) dans lesquels était mentionné une pathologie ayant un lien avec le VHC sur une base de + de 530.000. (taux de réponse à l’enquête : 79%). Etude financée par l’ANRS. 999 tirés au sort. Questionnaire adressé au praticien P.Marcelin ; J Hepatol 2008

Hépatite B 1000DC 15 à 20 transplantations 2005 : 628 Hep aigues France, faible endémie par an : 1000DC 15 à 20 transplantations 2005 : 628 Hep aigues Incidence 1/100 000 hab (DO 2005) Taux de prévalence de portage chronique 0,65 % Soit près de 280 821 Enquète INVS 2003-2004 Déclaration obligatoire des cas aigus reprise en 2003

Hépatite virale B aigüe résolutive

Infection Chronique par VHB

Marqueurs sérologiques VHB

Traitement de l’infection par le VHB hépatite B chronique l’interféron alpha recombinant ou l’interféron couplé à une molécule de polyéthylène glycol. 5 millions d’unités internationales intramusculairesou sous cutanées, 3 fois par semaine pour la forme standard ou 180 μg/semaine pour laforme pégylée durant 6 à 12 mois. Les effets secondaires sont notables, en particulier syndrome pseudogrippal, neutropénie et plus rarement état dépressif potentiellement dangereux (suicide) ou un dysfonctionnement thyroïdien. Les résultats sont inconstants. Les analogues de nucléosides sont également efficaces mais doivent être administrés pendant une durée plus longue. La 3TC a donné des résultats encourageants, avec peu d’effets secondaires mais l’émergence de mutants résistants (incidence d’environ 15 % par année de traitement L’adéfovir, sous sa forme dipivoxyl, possède une efficacité comparable à la 3TC mais est associé à une moindre sélection de virus résistants (incidence de l’ordre de 29 % après 5 ans de traitement). Un nouvel analogue nucléosidique, l’entécavir, est maintenant disponible avec l’avantage d’être très actif et de ne sélectionner que rarement des formes résistantes. D’autres analogues nucléosidiques sont en cours d’évaluation et une multithérapie est envisagée, comme pour le HIV. Le traitement de l’hépatite fulminante est la transplantation de foie en urgence

Prévention 1. On écarte systématiquement les candidats donneurs de sang porteurs d’antigène HBs et même d’anticorps HBc dans le sang, par dépistage systématique. Même chose pour les dons d’organe, de moelle, de sperme. 2. Il existe des globulines spéciales à titre élevé d’anticorps HBs préparées à partir de donneurs sélectionnés. Elles ont deux indications : 1. une indication d’urgence en cas de contamination précise d’un sujet non vacciné à partir de produit sanguin provenant de sujet infecté. Qu’il s’agisse de piqûre avec du matériel souillé de sang, d’ingestion ou même de projection dans l’oeil ou sur le visage. Il y a urgence à injecter ces globulines spéciales qu’on se procure au Centre de Transfusion le plus proche. Simultanément, on commence une vaccination. 2. la protection de la greffe de foie pour éviter la reprise de l’hépatite B. Ces globulines sont en revanche contre-indiquées au cours des hépatites aiguës car dans les formes graves on a pu observer des complexes ag-ac dans le sang, les parois vasculaires, les glomérules. 3. Une troisième série de mesures préventives concerne la façon de travailler du personnel à risque. — Il ne faut pas recapuchonner les aiguilles mais les transférer dans une boîte « anti-pique » à parois dures. — En cas d’écorchure au niveau des doigts il faut mettre au minimum un pansement . — Port de gants lors de la manipulation de prélèvements contaminés et les prises de sang. 4. Lutte contre les MST : éducation sexuelle, fidélité, usage de préservatifs 5. Lutte contre la drogue, avec fournitures de seringues individuelles 6. Le vaccin contre l’hépatite B

Vaccins du calendrier : l’hépatite B Données de la DO 03/2003 et 03/2004 : 145 Déclarations d’hépatites aiguës Facteurs de risques : +++ Dans 21 cas ( 14,5%) : Voyage en pays d’endémie Antona et al, BEH 2005

Faut-il se faire vacciner contre l'hépatite B ? La vaccination contre le virus B est efficace et sans danger scientifiquement démontré. Elle est actuellement proposée avant 7 ans et doit être faite dans tous les groupes à risque (obligatoire dans les professions de santé). La vaccination comporte une injection de vaccin à 0, 1 et 6 mois à une dose adaptée à l'âge. Des rappels tous les 5 à 10 ans sont recommandés. Elle est contre-indiquée en cas de sclérose en plaque et de réaction allergique après la première injection. http://www.snfge.asso.fr/02-connaitre-maladie/0f-foie-et-voie/faq/foie_hepatite-virale-aigue.htm#18