La Prévention de l’infection bactérienne materno-foetale

Ecologie bactérienne vaginale Voies génitales hautes : STERILES Entre les 2, l’endocol (glaire) assure une barrière Vagin, exocol : large colonisation microbienne de leur surface 104 à 109 bactéries/g de sécrétions vaginales

Définition L'infection bactérienne materno-fœtale se définit comme une infection néonatale transmise par la mère qu'elle présente ou non elle-même des signes d'infection.

infection certaine s'il existe un prélèvement central positif (hémoculture ou ponction lombaire) ; infection probable si les prélèvements périphériques (gastrique et oreille) sont positifs de façon homogène, à un seul germe pathogène, et qu'il s'y associe au moins une anomalie clinique ou biologique évocatrice ; infection douteuse en cas de tableau clinique et biologique évocateur, mais sans germe identifié.

Vaginose bactérienne Les germes responsables B. aérobies Streptocoque B Bacilles gram – Gonocoque B. intracellulaires ou anaérobies Chlamydiae Fusobacterium Mycoplasma Hominis Gardnerella vaginalis Ureaplasma urealyticum Vaginose bactérienne

STREPTOCOQUE B

Infection mais un portage

Prévalence variable dans le monde….. Mais - Amérique du Nord 19 à 35% - Afrique environ 20 %, - Europe entre 8 % à 15% France environ 10%,

… mais des morbidité et mortalité liées au SGB relativement constantes fréquence de transmission verticale si la mère est colonisée : environ 40-70% fréquence de l'infection néonatale précoce sévère : 1 à 2 % des nouveau-nés colonisés mortalité: 15 à 20 % des nouveau-nés présentant une septicémie à SGB risque de séquelles neurologiques : 10 % des nouveau-nés ayant une infection précoce à SGB.

Recherche streptocoque B Le dépistage systématique du portage de Streptococcus agalactiae (SGB) est recommandé en fin de grossesse, idéalement entre 34 et 38 SA, en raison de : - sa prévalence : 10 % (grade A) ; - ses conséquences (pb santé publique) (grade A) ; - l'efficacité de l‘ATB per-partum ↓¾ du risque infectieux néonatal (grade A) et maternel du post-partum (grade B) ; - Rapport coût/efficacité (grade C) ; - l'inefficacité, après 37 SA, des approches sans dépistage du SGB (grade A); Inutile si : ATCD d’IMF à strepto B précédente grossesse Strepto B positif lors de la grossesse actuelle (PV, ECBU)

98 % des maternités ont un protocole Prélèvement 34-38 SA 98 % des maternités ont un protocole ↓ par 3 des IMF précoces à SGB depuis 10 ans Jourdan-Da Silva N et al, BEH avril 2008, 110-113

L'antibioprophylaxie per-partum Pénicilline G (ou Amoxicilline) est recommandée en per-partum, > 37 SA - en cas de diagnostic de portage de SGB, - en cas de bactériurie à SGB au cours de la grossesse, - et en cas d'antécédent d'infection néonatale à SGB. En cas d'allergie, des macrolides.

en l'absence de prélèvement vaginal de dépistage du SGB L'antibioprophylaxie per-partum des infections materno-fœtales est recommandée, si un des facteurs de risque suivants est présent : - accouchement avant 37 SA, durée de rupture des membranes est supérieure à 12 heures ou température maternelle > 38°C au cours du travail

ESCHERICHIA COLI

Mécanismes Voie Voie transutérine Tubaire rétrograde Voie hématogène Voie ascendante +++

La bactériurie asymptomatique Correspond à un portage asymptomatique, d’une espèce considérée comme pathogène, À taux significatif >105 UFC/mL Sans leucocyturie Vérifiée à deux reprises par un ECBU positif.

Intérêt de traiter Chez la femme enceinte; Le portage est continu (et non intermittent comme chez les femmes non enceintes) Evolue dans 20 à 40% vers une forme symptomatique (pyélonéphrite) le traitement réduit de 80 à 90% le risque d’infections urinaires symptomatiques Et réduit le risque de prématurité, et de poids de naissance < 2500 g (controversé)

CAT BU tous les mois à partir du 4e mois Chez les femmes à risque: ECBU mensuel Traitement: Amoxicilline 1 g PO x3/j pendant 5 jours ou Cefixime 200 mg PO x2/j pendant 5 jours ou Pivmecillinam 400 mg PO x2/j pendant 5 jours ou Amoxicilline-acide clavulamique 1 g PO 3/j pendant 5 jours ( CI: accouchement imminent) ou Sulfamethoxazole-Triméthoprime 800 mg +160 mg 1cp x2 /j pendant 5 jours ( CI: 1er trimestre) Nitrofurantoïne Un ECBU 8 à 10 jours après l’arrêt du traitement puis un ECBU mensuel

Bandelette urinaire Valeur prédictive négative ++ en cas de suspicion d’infection : 95 % Intérêt Leucocytes (leucocytes estérase) Nitrites (nitrate réductase) (Bacilles gram négatif) Sang Protéines -Albumine Attention: ne pas laisser le pot près d’un source d’eau !!! Systématique ?  +++ +++ +

La cystite aiguë gravidique BU + ECBU positif +/- SFU Germes: E.coli , Staphylococcus saprophyticus , Proteus , Klebsiella , Enterobacter, Serratia, enterocoque Traitement probabiliste: cefixime 200 mg PO x2/j mais toujours adapté 2ndairement à l’antibiogramme Les autres traitements ne sont pas recommandés en probabiliste du fait du haut risque de résistance de E.coli La durée de traitement est au moins de 5 j pour l’AMX, l’AMX-Ac CLAV, le PIV, le SMX-TMP, et au moins 7j pour la NTF ECBU à 8-10 j puis mensuel

Chorioamniotite Généralement associé à la rupture prématurée des membranes Cause ou conséquence de la rupture ????

Infection par voie ascendante Stade I. prolifération vaginale de germes pathogènes Stade II. Accès à la cavité utérine par voie ascendante. Prolifération au niveau de la décidua. Mb intactes Stade III. Envahissement des vaisseaux fœtaux (chorivasculite) ou traversée des membranes (infection amniotique) Stade IV. Infection fœtale. -Inhalation ou déglutition - Contact direct (otite, conjonctivite ou funiculite) - Septicémie par dissémination sanguine)

Les signes Membranes intactes - Contractions utérines / MAP - Leucorrhées colorées/malodorantes - Métrorragies - Tachycardie fœtale - CRP > 15 - Hyperleucocytose (> 15 000/mm3) - Notion d ’infection cervico-vaginale (dépistage) Membranes rompues - Liquide amniotique méconial/malodorant

Prévention de la chorioamniotite Interdire le toucher vaginal en cas de RPM Prescrire une antibiothérapie en cas de RPM Probabiliste De durée courte Si pas de RPM….

Le toucher vaginal Rôle néfaste Car réduit le temps de latence pour les RPM entre 24 et 35 SA (de 2 contre 11 jours) A éviter sauf si l’on pense que la patiente est en travail Examen au spéculum en premier

Antibiothérapie ? X 2 ou 3 le temps de latence Diminue morbidité maternelle (endométrite) Diminue la morbidité néonatale sans toutefois agir sur la mortalité Inconvénients: sélection de germes, résistance

Quelle antibiotique ? Augmentin (mais risque d’entérocolite ? ) Erythromycine (effet supérieur ?) Étude ORACLE Kenyon SL, Lancet 2001 AUCUN intérêt si MAP sans rupture !

VAGINOSE BACTÉRIENNE

La vaginose bactérienne: un déséquilibre vaginal Diminuton de production d’acide lactique H2O2. Flore anaérobie +++ /aérobie - U. urealyticum - Mycoplasma hom. - G. Vaginalis - Bacteroides - Peptococcus - Mobilincus - Prevotella - Capnocytophaga - Fusobactérium - Atopobium Lactobacilles (BG+ aérobies) Oestrogènes/glycogène (cellules épithéliales) - E. Coli - Strepto B - Strepto D - … Flore digestive

Des signes cliniques pauvres Les critères de Amsel leucorrhées grisâtres pH > 4.5 snif test positif (K OH) clue-cells sur lame 3 critères sur 4 Amsel et al., Am. J. of Med, 1983

Diagnostic : score de Nugent (1991) Nugent et al., J. Clin. Microbiol., 1991 Score Flore 0 - 3 normale 4 - 6 intermédiaire 7-10 déséquilibrée Nugent = 0 (équilibrée) Nugent = 8 (=vaginose) 8

Conséquences obstetricales (1) Métrorragies T1 (RR=2.0) Métrorragies T2 (RR=1.3) French et al., Obstetrics & Gynecology, 1999 Avort. spontanésT1 (RR=2.5 à 5) Ralph et al., BMJ, 1999 Donders et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 2000 Avort. spontanésT2 (RR=2.5) Nelson et al, Fertility Sterility 2007

Conséquences obstétricales (2) Accouchements Prématurés (OR=2) risque d’autant plus important que la VB est détectée tôt: OR= 7,5 avant 16 SA OR= 1,5 après 20 SA Leitich et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 2003 Rupture prématurée des membranes (RR=7) McGregor et al., Am J Obstet Gynecol, 1993 Chorioamniotites à membranes intactes (OR=3 à 5) Hillier et al., The New England Journal of Medicine, 1988 Gibbs, Am. J. Obstet. Gynecol., 1993 Newton et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1997 Gerber et al., J Infect Dis, 2003

Conséquences en post-partum Endométrite du post-partum (OR= 6 à 15) plus précoces en cas d’accouchement /voie basse Watts et al., Obstet Gynecol, 1990 Abcès de paroi en cas de césarienne (RR=3) Spiegel, Clin Microbiol Rev, 1991 Eschenbach et al., Clin. Infect. Dis., 1993

Lien de causalité: un mécanisme physiopathologique encore à élucider…

Accouchements prématurés Avant 6 mois , 75 % des accouchements prématurés le sont du fait d’une infection 210 enfants < 7 mois (2005-2006) Accouchements prématurés spontanés (n=99) provoqués (n=111) p Chorio-amniotite 21/40 (52,5) 9/95 (9,5) <0,001 < 6 mois 19/26 (73,1) 1/15 (6,7) > 6 mois 2/14 (14,3) 8/80 (10,0) NS Enfant né à 29 SA, jet c-pap Thèse M. Quemeneur, Lille, sept 2008

L’hypothèse de Romero Lien de causalité ? Quatre stades (Romero) 1. Développement des germes cervico-vaginaux 2. Progression dans la décidua, développement dans le chorion, l’amnios, inflammation déciduale et amniotique 3. Traversée du LA (sans rupture). Multiplication dans le LA 4. Atteinte de l ’enfant par plusieurs voies possibles (poumon +++)

En dehors de la grossesse… Lien de causalité ? En dehors de la grossesse… Endomètre colonisé / germes de la VB (endométrite histologique) Korn 1995 (Obstet Gynecol) Bennett 1998 (Prim Care Update Ob/Gyns) Khatamee 1989 (Int J Fertil) Inflammation de l’endomètre: Conditions de l’implantation de l’œuf? Du développt embryonnaire précoce?

Pendant la grossesse… Acct dans les 48 h (tocolyse) 80 % versus 15 % Lien de causalité ? Pendant la grossesse… Etude du liquide amniotique en cas de MAP Germes isolés dans 10 à 20 % des cas: + fquts Fusobacterium nucléatum, U. uréalyticum, Bacteroides uréolyticus, Gardnerella vaginalis… bacteries de la vaginose. CRP qd germes dans le LA (p<0.001) Acct dans les 48 h (tocolyse) 80 % versus 15 % Watts, Obstet Gynecol, 1992

Quand la traversée a-t-elle lieu? Lien de causalité ? Quand la traversée a-t-elle lieu? Présence d’ Ureaplasma uréalyticum/ Mycoplasma hominis à 17 SA (cultures après amniocentèses pour caryotype) 0.4 % à 2.8 % des amniocentèses Risque accouchement 24 - 32 SA : 60 - 90 % Gray DJ, Prenat Diagn 1992 Horowitz S, J Reprod Med 1995 Berg T, J Perinatol 1999,

Autre argument à la causalité: un ttt de la VB pourrait diminuer la prématurité…alors en pratique:

Les questions du praticien Qui traiter? Quel intérêt à traiter ? Quand traiter ? Quel antibiotique choisir ? Traitement local ou général ?

Qui traiter? Anaes-HAS septembre 2001

(Qui ? ) Quel intérêt ? Quand ? Prématurité < 34 0.25 0.5 0,5 1 2 4 Prématurité < 34 Toutes patientes confondues Prématurité < 37 397/2989 391/2899 OR = 0.91 [0.78 - 1.06] Antécédent de prématurité Prématurité < 37 116/353 92/269 OR = 0.83 [0.59 – 1.17] Prématurité < 32 1/17 2/17 OR = 0.49 [0.05 – 5.1] R. Prém. Membranes 2/51 15/53 OR = 0.14 [0.04 - 0.38] Traitement avant 20 SA 2/44 4/36 OR = 0.39 [0.07 – 2.1] Prématurité < 37 102/1261 129/1126 OR = 0.63 [0.48 – 0.84] Nugent 4 à 10 Prématurité < 37 27/452 50/442 OR = 0.51 [0.32 – 0.81] Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD000262. DOI: 10.1002/14651858.CD000262.pub3. This version first published online: 24 January 2007 in Issue 1, 2007 Av tardif 2/244 10/241 OR = 0.25 [0.08 – 0.79]

Avant 2000 263 patientes 681 patientes 481 patientes Mc Donald 1997 metro erythr 80 patientes <20SA Haut risque metro 34 Patientes OR 0.17 (0.03-0.90) 22 patientes Vermeulen 1999 OR 0.29 (0.11-0.76) Morales 1994 OR 0.48 (0.28-0.81) Hauth 1995 amoxi metro 180 patientes Duff 1991 481 patientes Mc Donald 1997 Bas risque 275 patientes <20SA Kekki 1999 681 patientes Joesef 1995

2000 - 2003 1919 patientes NICHD MFIU 2000 metro metro 255 patientes Haut risque metro metro (ttt minute) metro 255 patientes Odendaal 2002 232 patientes Nichd Mfiu 2001 280 patientes Porter 2001 112 patientes Guaschino 2003 Bas risque

Depuis 2003 485 patientes < 20SA Ugwumadu 2003 3600 patientes Haut risque 409 patientes < 20SA 485 patientes < 20SA 356 patientes <20 SA clinda Kiss 2004 Peto OR 0.40 (0.19-0.88) Lamont 2003 Flore intermed-BV/ avortements tardifs. Peto OR 0.25 (0.08-0.79) Ugwumadu 2003 Bas risque 3600 patientes < 20SA Premeva 2010

Arguments en faveur Clindamycine Méta-analyse des 4 dernières études (traitement précoce par clinda) 2011 sujets (1011 clinda, 999 placebo/pas de ttt) Dim°significative des acchts <37SA (OR=0.54, 95%IC 0.37-0.78) Nombre de patientes à traiter pour prévenir 1 accht préma=29 Diminution du risque d’avortement tardif de 80% A. Ugwumadu 2007 (BestPractice&Research)

Traitement local ou général ? Etudes lues de façon indépendantes: efficacité du ttt par clinda local Comparaison ttt antibiotique intra-vaginal vs placebo/pas de ttt: pas d’effet sur les acchts préma (1921 patientes) Mc Donald 2007 (Cochrane)

Clindamycine < 22 SA dans la vaginose Données récentes 428 articles 48 titres 14 essais AG > 22 SA (4) Analyse secondaire (2) Non randomisé (1) Duplication d’un autre (1) Non relevant (1) 5 essais Lamont et A, Am J Obstet Gynecol sept 2011

Prématurité < 37 SA « Il semble exister une réduction de 40 % 44 / 1183 vs 72 / 1163 soient 3.7 % vs 6.2 % « Il semble exister une réduction de 40 % du risque de prématurité… mais des essais randomisés de puissance supérieure sont nécessaires »

ANTIBIOTIQUES ET PERINATALITÉ

Association d’anomalies du microbiote et maladies

Microbiote

Effet des ATB sur microbiote

EN CONCLUSION

Qui prélever ? En cas de signes cliniques de vulvovaginite chez la femme En cas de MAP, de RPM ou de suspicion de chorioamniotite Systématiquement en début de grossesse pour rechercher une vaginose bactérienne en cas d'antécédent d'accouchement prématuré Systématiquement entre 35 et 38 SA pour rechercher le portage du Streptocoque du Groupe B (SGB)

Qui traiter ? Infection avérée Rupture prématurée des membranes Portage chronique de streptocoque B Vaginose bactérienne

Randomisation Clinique ou maternité (serveur) PREMEVA 80 000 patientes (autoécouvillonnage)  Auto-prélèvement ≤ 13+6 SA) Nugent ≤ 6 : « Flore considérée comme équilibrée dans PREMEVA » Nugent ≥ 7 : « Vaginose bactérienne » Randomisation Clinique ou maternité (serveur) Faible risque Haut risque N=2700 N=300