MEDICAMENTS DU SYSTEME HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO- CORTICO-SURRENALIEN 2ème année IFSI – Module endocrinologie 27 octobre 2009 MEDICAMENTS DU SYSTEME HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO- CORTICO-SURRENALIEN Comment la définir? Comment l’obtenir? Comment la mesurer? Thomas DANTIN Pharmacie Hôpital l’Archet CHU DE NICE 1

PLAN Rappels physiologiques Physiopathologie Hormones hypophysaires Hormones glucocorticoïdes Hormones minéralocorticoïdes Anticortisoliques Adénomes hypophysaires

A- RAPPELS PHYSIOLOGIQUES Agressions: exercice physique, froid, traumatisme, douleur, chirurgie, émotions.. HYPOTHALAMUS CRF (Corticotrophine Releasing Factor) HYPOPHYSE RETROACTION INHIBITRICE ACTH (Adrénocorticotrophin Hormon) Glandes surrénales constituées de 2 zones différentes CORTICO-SURRENALES MEDULLO-SURRENALES Glucocorticoïdes (cortisol, cortisone) Minéralocorticoïdes (aldostérone) Androgènes surrénaliens Catécholamines Adrénaline et Nadr

A- RAPPELS PHYSIOLOGIQUES H. CORTICO-SURRENALES Glucocorticoïdes Action hyperglycémiante Catabolisme protéique Redistribution des graisses Action anti-inflammatoire et anti-allergique Action immunodépressive Minéralocorticoïdes Action sur le néphron : Rétention de Na et d’eau + fuite urinaire de K  Rôle dans l’équilibre acido-basique

B- PHYSIOPATHOLOGIE INSUFFISANCES SURRENALIENNES 1.Insuffisance surrénalienne I : maladie d’Addison : lente Destruction progressive des 2 surrénales MAI avec auto-ac dirigés contre la glande surrénale +++ Tuberculose (rare en France) ou tumeur  augmentation ACTH 2.Insuffisance surrénalienne II Secondaire à une insuffisance hypophysaire (tumeur, aplasie, nécrose), à une corticothérapie prolongée Panhypopituitarisme Déficit isolé ACTH syndrome rare associant déficit en hormone de croissance (GH) et défaut de sécrétion de l'une ou plusieurs des autres hormones antehypophysaires (ACTH, FSH, LH, TSH, prolactine). Crise aiguë : urgence médicale

HYPERFONCTIONNEMENT SURRENALIENS B- PHYSIOPATHOLOGIE HYPERFONCTIONNEMENT SURRENALIENS Hypercortisolisme Hypersécrétion par les glandes surrénales de cortisone+++ Maladie de Cushing: adénome HP= hyperplasie bilatérale des surrénales secondaire à une hypersécrétion anarchique d’ACTH Syndrome de Cushing: - Tumeurs primitives corticosurrénaliennes: unilatérale - Tumeurs extra-HP (synd. Cushing paranéoplasique): sécrétion d’ACTH like par tissu cancéreux

HYPERFONCTIONNEMENT SURRENALIENS B- PHYSIOPATHOLOGIE HYPERFONCTIONNEMENT SURRENALIENS Hyperminéralocorticisme Hyperaldostéronisme I, maladie de Conn: adénome sur une des deux surrénales, tumeur sécrétrice Hyperaldostéronisme II: hyperfonctionnement du SRA = hypersécrétion de rénine  hypersécrétion d’aldostérone Hypokaliémies

ADMINISTRATION SOUS CONTRÔLE MEDICAL RISQUE DE CHOC ANAPHYLACTIQUE C- HORMONES HP Tétracosactide : SYNACTHENE® peptide analogue synthétique d’un fragment d’ACTH  stimulation sécrétion hormones corticosurrénaliennes Présentation: IMMEDIAT ampoule à 0,25 mg (IM/IV) RETARD ampoule à 1 mg (IM) Indication: exploration dynamique de la corticosurrénale Conservation au réfrigérateur ADMINISTRATION SOUS CONTRÔLE MEDICAL RISQUE DE CHOC ANAPHYLACTIQUE

C- HORMONES HP EN ENDOCRINOLOGIE: exploration dynamique de la corticosurrénale Si Synacthène 0,25 mg/ml: test basé sur la mesure de la [] plasmatique du cortisol ou de celle de la 17-hydroxyprogestérone en cas de suspicion de bloc enzymatique à 30 et 60 minutes Si insuffisance surrénalienne: cortisolémie de base basse, sans réponse à la stimulation et en cas de bloc enzymatique en 21-bêta-hydroxylase la 17-hydroxyprogesterone est normale ou haute à l’état basal et très élevée 1 h après l’injection Si Synacthène retard: Mesure cortisolémie jusqu’à 5 à 8 H après l’injection.

C- HORMONES HP MODALITE D’ADMINISTRATION: SYNACTHENE RETARD: Voie IM stricte, Ne pas injecter chez le NN (présence d’alcool benzylique) SYNACTHENE IMMEDIAT: IM ou IV dans G5% ou NaCl 0,9%

C- HORMONES HP PRÉCAUTIONS D’EMPLOI: - Si R° grave: mesures d’urgence, soit 0,1 à 0,5 mg d’adrénaline en IV + corticostéroides à hautes doses IV - Si indic Neurologie: TTT de quelques semaines à plusieurs mois,pas de TTT si infection, suplémentation potassique si TTT à forte dose car risque ++ d’hypokaliémie

C- HORMONES HP INTÉRACTIONS: Antiarythmique donnant des torsades de pointes (allongement de l’espace QT) Digitaliques: HypoK => ECG (surveillance) Inducteurs enzymatiques (Anticonvulsivants, Rifampicine…)

D- GLUCOCORTICOÏDES Présentation  Voie orale  Voie injectable Hydrocortisone ou cortisol HYDROCORTISONE ROUSSEL®: comp. séc. à 10 mg  Voie injectable HYDROCORTISONE IV® Poudre et solvant pour sol. inj. à 100, 500 mg et 1g IM/IV/perf. IV lente

D- GLUCOCORTICOÏDES Mécanisme d’action Hormonothérapie substitutive au cours de l’insuffisance surrénale (action physiologique) Action comme les hormones endogènes Action glucocorticoïde prédominante, avec une plus faible action minéralocorticoïde

Indication Voie parentérale: D- GLUCOCORTICOÏDES Indication Per os: Voie parentérale: Trtt substitution au cours de l’insuffisance surrénalienne d’origine Hypophysaire: Insuff surrénale primitive: maladie d’Addison, surrénalectomie bilatérale Hyperplasie congénitale des surrénales +/- syndrome de perte de sels Insuffisance surrénalienne aiguë Insuffisance surrénalienne transitoire du nouveau né Hyperplasie congénitale des surrénales avec syndrome de perte de sels Réaction allergiques et inflammatoires sévères

Possibilité écraser cp. + mélange alimentation D- GLUCOCORTICOÏDES Posologie Per os: Possibilité écraser cp. + mélange alimentation Hydrocortisone cp 10 mg Dose usuelle: 20 à 60 mg/jour Durée d’action = 8h Poso pour une hormonothérapie substitutive complète Poso entretien atteinte plus lentement si sujet âgé présentant une patho cardiaque En 3 prises Matin, midi et 16H Dose du matin + forte Période de stress, chaleur importante: augmentée la poso +prise de sels si necessaire

Intéractions et précautions d’emploi D- GLUCOCORTICOÏDES Per Os: Intéractions et précautions d’emploi Présence de lactose et donc CI en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et de galactose, ou de déficit en lactase Risque accrue de tendinopathie (surveillance ++ avec FQuinolone et chez patient dialysés avec hyper parathyroidisme secondaire ou ayant subi une transplantation rénale) Déconseillé de vacciner avec vaccin vivant atténué Surveillance +++ avec Médicaments hypokaliémants (diurétiques HypoK, les laxatifs stimulants, les glucocorticoides, l’ampho B) Glycémie peut etre avec les glucocorticoides (surveillance glycémique) Topiques intestinaux (anti-acides et charbons): prise à distance (2H)

Mode d’administration D- GLUCOCORTICOÏDES Voie parentérale Hydrocortisone 50 à 200 mg à renouveler en fonction des données cliniques et biologiques (5mg/kg Enfants et NN) Mode d’administration Dissoudre le lyophilisat dans solvant  Isotonie Hypothyroidies menaçant le pronostic vital IV directe ou ajout dans : solution glucosée solution NaCl sang (en 2h) Durée écoulement 4h max  Période de stress, chaleur importante: augmentée la poso

attention à l’arrêt traitement D- GLUCOCORTICOÏDES Effets indésirables attention à l’arrêt traitement Aucun à dose physiologique substitutive Surdosage : signes d’hypercorticisme Troubles hydro-électrolytiques: Na, K Troubles endocriniens métaboliques: prise de poids, gonflement du visage, diminution de la tolérance au glucose Troubles cutanés: atrophie cutanée, retard de cicatrisation, ecchymose, acné Troubles neuropsychiques: surexcitation avec euphorie et troubles du sommeil

Précautions d’emploi Contre indications D- GLUCOCORTICOÏDES Précautions d’emploi Ne pas interrompre le traitement substitutif (à vie) Régime normosodé indispensable Stress, chaleur : augmenter la posologie Intervention chirurgicale  voie parentérale + poso augmentée Lorsqu’on désire freiner la TSH asso ou non à hypothyroidie Contre indications CI habituelles de la corticothérapie générale ne s’appliquent pas aux doses substitutives recommandées

Interactions médicamenteuses D- GLUCOCORTICOÏDES Interactions médicamenteuses Inducteurs enzymatiques :  accélération de la dégradation des glucocorticoides  surveillance clinique et biologique  augmentation posologie glucocorticoïdes Lorsqu’on désire freiner la TSH asso ou non à hypothyroidie

E- MINERALOCORTICOÏDES Présentation Hormones de synthèse a) Désoxycortone acétate SYNCORTYL®: sol. inj. IM 10mg/ml b) Fludrocortisone FLUDROCORTISONE PCH®: cp. séc. à 10 et 50µg, Lorsqu’on désire freiner la TSH asso ou non à hypothyroidie Dérivé fluoré du cortisol Dosages pédiatriques  laboratoire de fabrication

E- MINERALOCORTICOÏDES Mécanisme d’action Hormonothérapie substitutive au cours de l’insuffisance surrénale (action physiologique) Effet minéralocorticoïde : réabsorption Na+ et excrétion K+  Traitement substitutif global de la fonction surrénalienne (+ cortisone ou hydrocortisone) Lorsqu’on désire freiner la TSH asso ou non à hypothyroidie

E- MINERALOCORTICOÏDES Indications Désoxycortone SYNCORTYL®: Substitution minéralocorticoides de l’insuffisance surrénalienne aiguë Fludrocortisone Trtt substitution au cours de l’insuffisance surrénalienne primitive ou d’origine HP - Hyperplasie congénitale des surrénales + syndrome de perte de sels Lorsqu’on désire freiner la TSH asso ou non à hypothyroidie

E- MINERALOCORTICOÏDES Posologie Désoxycortone SYNCORTYL®: amp. 10 mg ½ à 1 ampoule IM 1 à 2 fois/jour 5 à 10 mg/m² chez enfant et NN lors d’une décompensation aiguë avec fuite sodée A renouveler selon l’évolution Fludrocortisone 50 à 200 µg/j en 1 ou 2 prises à ajuster en Fction TA, équilibre hydroélectrique Délai d’action = 2h Durée d’action = 24h Lorsqu’on désire freiner la TSH asso ou non à hypothyroidie

Mode d’administration E- MINERALOCORTICOÏDES Mode d’administration Syncortyl® : conseillé d’utiliser une seringue en verre Effets indésirables Aucun à dose physiologique substitutive Mais Risque allergique car présence huile d’arachide Ats efficaces mais dangereux Surdosage: hypokaliémie avec rétention hydrosodée puis hypertension artérielle

E- MINERALOCORTICOÏDES Surveillance Désoxycortone SYNCORTYL®: Surveillance lors du trtt afin de dépister une rétention anormale d’eau (hypertension, œdème) et hypokaliémie Ajuster l’apport salé alimentaire Présence éthanol, alcool benzylique (surveillance NN) Fludrocortisone Trtt prolongé: bilan électrolytique (Na, K) Glycémie, PA Restriction sodée, supplémentaire K possible Ats efficaces mais dangereux

Conserver à l’abri de la lumière F- ANTICORTISOLIQUES Présentation Métyrapone METOPIRONE® : caps. à 250 mg Réservé aux hôpitaux Conserver à l’abri de la lumière Mécanisme d’action Ats efficaces mais dangereux Inhibition de la synthèse des stéroïdes corticosurrénaliens suppression du mécanisme d’inhibition par rétrocontrôle du cortisol sur l’HP  augmentation d’ACTH

F- ANTICORTISOLIQUES Indication Test à la métyrapone : exploration de la sécrétion d’ACTH pour diag. étiologique Traitement des hypercorticismes Maladie de Cushing Adénomes surrénaliens Posologie Syndrome de Cushing : A adapter individuellement pour normaliser valeur cortisol Poso variant de 250 mg à 6 g/j

Effets indésirables Contre indications Sédation Rash cutané F- ANTICORTISOLIQUES Effets indésirables Sédation Rash cutané Endocrinien: insuffisance surrénalienne transitoire Accidents neurologiques: somnolence, vertiges, ataxie Troubles gastro-intestinaux : nausées vomissements, douleurs abdominales Ats efficaces mais dangereux Contre indications Grossesse et allaitement Insuffisance corticosurrénalienne manifeste

Surveillance Interactions F- ANTICORTISOLIQUES Surveillance Syndrome de Cushing: détermination régulière du taux de cortisol urinaire libre et adaptation poso Interactions Test à la métyrapone : Ats efficaces mais dangereux Anticonvulsivants Psychotropes Certains trtt hormonaux : oestroprogestatifs, antithyroïdiens  peuvent modifier résultat du test

G- Adénome Hypophysaire LES PLUS FRÉQUENTS: par ordre de fréquence À prolactine, les adénomes non fonctionnels à GH(growth hormone), à ACTH, à TSH CLINIQUES: Compression de l’antéhypophyse et atrophie des cellules sécrétantes (insuffisance antéhypophysaire). Hyperprolactinémie, céphalées. Compression des voies opto-chiasmatiques (chute de l’acuité visuelle et le plus souvent hémianopsie hétéronyme bitemporale). Compression des nerfs crâniens oculomoteurs (III, IV, VI) et du trijumeau (V1 et V2) dans le sinus caverneux. Tardivement compression du 3ième ventricule, hydrocéphalie et hypertension intra-crânienne. Acromégalie

G- Adénome Hypophysaire TRAITEMENTS: médicaments - chirurgie – radiothérapie Les analogues de la Somatostatine (SOMATULINE® et SANDOSTATINE® sont utilisés essentiellement dans les cas d’acromégalie ou d’adénome à TSH) Les Agonistes dopaminergiques (PARLODEL®, BROMO-KIN® sont surtout utilisés dans le traitement des adénomes à prolactine.