Elimination des médicaments Alain Bousquet-Mélou Février 2012

Elimination des médicaments clairance totale ou corporelle Organisme clairance hépatique clairance rénale Foie Reins Biotransformations Excrétion biliaire Excrétion urinaire

La clairance totale ou clairance corporelle

La clairance Vitesse de décroissance des concentrations concentrations 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Vitesse de décroissance des concentrations temps

La clairance Définition (1) : constante de proportionnalité entre la vitesse d'élimination et la concentration de substance Clairance = vitesse d'élimination concentration vitesse instantanée (X est la quantité de substance) Clairance = dX / dt C(t)

capacité n'est pas synonyme de vitesse d'élimination La clairance Définition (2) : La clairance mesure la capacité de l'organisme (ou d'un organe) à éliminer une substance après qu'elle ait atteint la circulation générale ! capacité n'est pas synonyme de vitesse d'élimination

La clairance Elle s'exprime en : ml.min-1 Dimension La clairance a la dimension d'un débit Elle s'exprime en : ml.min-1 ou l.h-1

La clairance http://www.icp.org.nz/icp_t1.html  click

La clairance Cl totale = Dose iv / AUC(plasma, sang) Méthode de mesure (1) : Cl totale = Dose iv / AUC(plasma, sang) ! une administration IV est requise

La clairance AUC(plasma, sang) Méthode de mesure (2) : concentrations 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 AUC(plasma, sang) temps

Un modèle général pour la clairance

Un modèle général pour la clairance Modélisation de la vitesse d’extraction Organe épurateur

Un modèle général pour la clairance Normalisation de la vitesse d’extraction 1. par rapport à la vitesse d'entrée : Organe épurateur 1 1-E E

Un modèle général pour la clairance Normalisation de la vitesse d’extraction 2. par rapport à la concentration d'entrée : Organe épurateur

Un modèle général pour la clairance Modélisation de la clairance corporelle Coeur organes épurateurs (foie, rein, autres)

Un modèle général pour la clairance La valeur maximale d’une clairance est un débit sanguin physiologique Une clairance sera qualifiée de forte ou faible par comparaison à sa valeur maximale c’est-à-dire par le calcul du coefficient d’extraction Une capacité d’extraction identique conduit à des valeurs de clairance différentes selon les espèces

Comparaison interspécifique des clairances Mammifères Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire

Comparaison interspécifique des clairances Des paramètres physiologiques différents Débit cardiaque (ml/kg/min) 244 146 116 86 80 75 55 Des valeurs de clairance différentes, à capacités d’extraction identiques = 100% Clairance (ml/kg/min) 122 73 58 43 40 37.5 27.5

Comparaison entre clairances et temps de demi-vie Penicilline 3.6 3.1 30 Gentamicine 3.1 2.7 75 Oxytetracycline 4.0 3.4 360 Tylosine 22 19 54 Clairance totale (ml/kg/min) Coefficient d'extraction global (%) Temps de demi-vie (min)

Le temps de demi-vie dépend du volume de distribution et de la clairance Ln2 . Vd ClTOTALE Distribution importante faible Clairance forte faible demi-vie identique

Utilisation de la clairance corporelle

Utilisation de la clairance corporelle La détermination d’une dose

Paramètres pharmacocinétiques les concentrations sanguines La détermination d’une dose Déterminée par des études de pharmacodynamie Dose journalière Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent les concentrations sanguines

Doses et clairance http://www.icp.org.nz/icp_t1.html  click

Utilisation de la clairance corporelle La détermination d’une dose L’adaptation individuelle des posologies L’extrapolation interspécifique des posologies

Extrapolation interspécifique des posologies Des paramètres physiologiques différents Débit cardiaque (ml/kg/min) 244 146 116 86 80 75 55 Des valeurs de clairance différentes, à capacités d’extraction identiques = 100% Clairance (ml/kg/min) 122 73 58 43 40 37.5 27.5 Des doses par kg différentes, pour obtenir la même concentration cible =1 µg/mL Dose /24h (mg/kg) 176 105 84 62 58 54 36

Exposition = AUC = Cl Dose = Cl Dose ´ = Hypothèse de l’ajustement basé sur la clairance : une exposition similaire assure l’obtention des mêmes effets Cas 1 Cas 2 Exposition = Cas 1 Cas 2 AUC = Cas 1 Cas 2 Cl Dose = Cas 1 Cas 2 Cl Dose ´ =

Extrapolation interspécifique des doses Les doses sont proportionnelles aux clairances Morphine, IM Espèce Dose proposée en clinique (mg/kg) Clairance (mL/kg/min) Dose calculée Homme 0.17 14.7 - Chien 0.5 - 2 85 1 Chat 0.05 – 0.2 8.6 0.1

Extrapolation interspécifique des doses Quelle dose de kétoprofène chez la chèvre ? : 3 mg/kg/24 h : ? Cl = 0.17 L/kg/h Cl = 0.74 L/kg/h Dose bovin (3mg/kg) x Cl chèvre (0.74L/kg/h) Cl bovin (0.17 L/kg/h) Dose chèvre = Dose chèvre = 13 mg/kg/24h

Extrapolation interspécifique des doses Pourquoi la chèvre élimine plus que les bovins Capacités enzymatiques chez la chèvre Régime alimentaire : peigneur vs brouteur Concentrations en alcaloïdes toxiques Espèce “mineure” Posologies des bovins : sous-dosages fréquents Echecs thérapeutiques / Résistance aux ivermectines

Extrapolation interspécifique des doses Que faire quand on ignore la clairance pour l'espèce cible ? Approche allométrique

Allométrie : Des similitudes … Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire

Allométrie : … et des différences de format Baleine bleue: >108 g Eléphant: 106 -107 Musaraigne 2 g

Allométrie : … et des différences de format L’allométrie étudie les relations entre le format et la physiologie

? Allométrie : applications en pharmacologie L’allométrie : extrapolation entre espèces animales Log clairance ? Log Poids Log clairance = a + b Log Poids clairance = constante x Poidsb

? Allométrie : applications en pharmacologie L’allométrie : extrapolation de l’animal à l’Homme Log clairance ? Log Poids Log clairance = a + b Log Poids clairance = constante x Poidsb

De la clairance corporelle au clairances d’organes

Ingestion Estomac Urine Intestin Métabolisme Fèces Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion

De la clairance corporelle aux clairances d’organes Les principaux organes épurateurs sont connectés en parallèle Les clairances hépatique et rénale sont additives

La clairance rénale

Elimination: place des reins et du foie Molécule hydrophobe Molécule hydrophile Foie show simple, typical examples for both Kidney function of great importance in drug excretion Function degrades with age and / or disease Drugs that have a low ‘therapeutic index’ (define) have to be dosed according to actual kidney function Reins Métabolite plus hydrophile Urine

Reabsorption (passive) Filtration La clairance rénale Mécanismes physiologiques Reabsorption (passive) Filtration Tubule proximal Tubule distal Tubule collecteur Glomerule Secretion (active) Anse de Henle

La clairance rénale ClR = Clfiltration + Clsécrétion - Clréabsorption Mécanismes physiologiques V excrétion rénale = V filtration + V sécrétion - V réabsorption V excrétion rénale C V filtration = V sécrétion - V réabsorption + ClR = Clfiltration + Clsécrétion - Clréabsorption

La clairance rénale La filtration glomérulaire DEBITS Le débit sanguin rénal : 20-25 % du débit cardiaque Le débit de filtration glomérulaire (DFG) : 10 % du débit sanguin rénal ULTRAFILTRATION Mécanisme passif Molécules de PM < 68000 Seule la fraction libre est filtrée

La clairance rénale La filtration glomérulaire Clfiltration = Vitesse de filtration C Vitesse de filtration = DFG.Cu Clfiltration = DFG.fu

La clairance rénale La filtration glomérulaire Estimation de la capacité d’épuration par filtration Clrénale = Clglomérulaire Si : QRénal . ERénal = DFG . fu ER = DFG QRénal si fu = 1 EFILTRATION = 0.10

La clairance rénale La filtration glomérulaire Cl créatinine = DFG Application Mesure du débit de filtration glomérulaire Evaluation de la fonction rénale Conditions Molécules à élimination uniquement Molécules filtrée, non sécrétées ni ré-absorbées Absence de fixation aux protéines plasmatiques Cl créatinine = DFG

La clairance rénale La sécrétion tubulaire Tube contourné proximal (TCP) Acides faibles / bases faibles CARACTERISTIQUES Transport actif Processus saturable, phénomènes de compétition Applications : pénicilline et probénécide

La clairance rénale La ré-absorption ACTIVE Transporteurs / composés endogènes Molécules organiques : glucose, acides aminés, vitamines Electrolytes : Na+, Ca++, K+ PASSIVE Eau : suit le Na+ concentration de l’urine primitive Xénobiotiques

La ré-absorption Régime alimentaire et pH urinaire Ré-absorption tubulaire et persistance dans l’organisme t 1/2 vie (h) 37 9 6 1 0.5 Acide salicylique pH urine 5 6 6.5 8 8.5 Chez l’homme, l’alcalinisation des urines accélère la clairance de l’acide salicylique : excrétion urinaire fois 4 quand pH passe de 6 à 8 - + Acides faibles Vitesse d’élimination + - Bases faibles

La clairance rénale Méthodes de mesure dXU / dt Recueil du plasma ClR = dXU / dt Cplasma(t) Recueil du plasma Recueil des urines ClR = XU / T Cmoyenne, T

La clairance rénale Méthodes de mesure Cmoyenne, T XU / T Conc Recueil du plasma Cmoyenne, T Recueil des urines XU / T temps

La clairance rénale Méthodes de mesure ClR = dXU / dt Cplasma(t) Recueil du plasma Recueil des urines ClR = XU / T Cmoyenne, T ClR = XU,totale AUCplasma, IV

Utilisation de la clairance rénale La détermination d’une dose L’adaptation individuelle des posologies chez les insuffisants rénaux (IR) L’utilisation de marqueurs de la fonction rénale avec des méthodes appropriées à la clinique

La clairance hépatique

ORGANISATION GENERALE veine hépatique veine porte hépatique (sang désoxygéné) artère hépatique (sang oxygéné)

ORGANISATION GENERALE

ORGANISATION GENERALE canalicular

L’excrétion biliaire

L’excrétion biliaire sang foie bile 1 2 3 xénobiotique xénobiotique métabolite métabolite 1 : clairance biliaire du xénobiotique 2 : clairance métabolique du xénobiotique 3 : clairance biliaire du métabolite

L’excrétion biliaire Veine porte X X X M M M Foie Bile Intestin Le cycle entero-hépatique Veine porte X X X excrétion M M M Foie Bile Intestin

L’excrétion biliaire Mécanismes physiologiques CARACTERISTIQUES Mécanisme de sécrétion Molécules polaires PM > 250 GLUCURONOCONJUGUES Molécules polaires Fortement ionisés (pKa =3) PM > 300

L’excrétion biliaire Débit biliaire(ml/min) La clairance biliaire (10 kg) 0.05-0.33 Débit biliaire(ml/min) 0.5-0.8

La clairance métabolique

La clairance hépatique Un modèle de clairance hépatique mécanisme enzymatique (métabolisme) débit sanguin hépatique liaison aux protéines plasmatiques débit sanguin hépatique

La clairance hépatique Un modèle de clairance hépatique Diffusion analyte E In vitro E : enzymes - Clairance intrinsèque

Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten Vitesse de métabolisation Vmax V = Vmax . C KM + C Vmax / 2 KM concentration Vmax : relatif à la quantité d’enzymes KM : relatif à l’affinité entre l’enzyme et l’analyte

Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten vitesse Clairance intrinsèque conc Graphique : pente de la tangente

La clairance hépatique Un modèle de clairance hépatique Diffusion analyte E In vitro E : enzymes - Clairance intrinsèque In vivo E : enzymes - Clairance intrinsèque Diffusion analyte Débit (Q) ° E - Approvisionnement en analyte : débit sanguin hépatique Q ° : protéines plasmatiques

La clairance hépatique Un modèle de clairance hépatique avec

Le modèle de clairance hépatique Classification des médicaments Extraction hépatique faible fu . Clint << Qh Extraction hépatique forte fu . Clint >> Qh

Le modèle de clairance hépatique Influence des déterminants biologiques LE DEBIT SANGUIN Eh Qh Eh Clh E > 0.7 E < 0.3

Le modèle de clairance hépatique Influence des déterminants biologiques LES CAPACITES ENZYMATIQUES Eh Clint Eh Clh E > 0.7 E < 0.3

Le modèle de clairance hépatique Influence des déterminants biologiques LA LIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES Eh fu Eh Clh E > 0.7 E < 0.3

Clairance hépatique et biodisponibilité par voie orale

La biodisponibilité par voie orale ABSORPTION Veine porte Paroi intestinale foie Lumière intestinale Circulation générale intestinal hépatique fèces METABOLISME

La biodisponibilité par voie orale F% = fabs x Ffirst-pass Forale = fabs . Fg . Fh Forale,max = Fh Ce que le foie « laissera passer » : Forale,max = 1 - Eh

La biodisponibilité par voie orale Extraction hépatique faible fu . Clint << Qh Biodisponibilité élevée insensible aux variations de Qh, fu, Clint Extraction hépatique forte fu . Clint >> Qh Biodisponibilité faible sensible aux variations de Qh, fu, Clint

Utilisation de la clairance hépatique Classification des médicaments Interprétation des conséquences des phénomènes d’induction ou d’inhibition enzymatique Prédiction de la biodisponibilité par voie orale Prédiction de la variabilité interindividuelle de l’exposition interne aux médicaments Variabilité de la voie orale Interactions médicamenteuses