La toxicocinétique dans l’évaluation des risques ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E La toxicocinétique dans l’évaluation des risques Alain Bousquet-Mélou Département des Sciences Biologiques et Fonctionnelles

Les étapes de l’analyse des risques Évaluation des risques Identification des dangers Évaluation de l’exposition Caractérisation du danger Évaluation qualitative et/ou quantitative de l’exposition relation dose/réponse Caractérisation du risque TK Estimation quantitative de la fréquence des effets adverses susceptibles de se produire dans une population Gestion du risque Communication sur le risque

Apports de la toxicocinétique Apports qualitatifs ou semi-quantitatifs Y-a-t-il exposition? Le profil d’exposition chez l’espèce expérimentale est-il représentatif de celui de l’espèce d’intérêt? Interprétation minimale des données Apports quantitatifs: dosimétrie/modélisation Relation dose/exposition/effet Extrapolations interspécifiques Évaluer ou moduler les facteurs d’incertitude Estimer une dose de référence en prenant en compte les différentes sources de variabilité (Monte Carlo)

Apports de la toxicocinétique

Apport de la toxicocinétique à l’évaluation de l’exposition (au sens pharmacocinétique)

Les principales voies d’exposition aux polluants Sources d’émission Air Eau Sol Aliment Dose externe Ingestion Inhalation Percutané Ingestion Inhalation Percutané Inhalation Percutané Ingestion Dose interne Exposition

Les paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent l’exposition Introduction_PK/PD  click

Dose externe vs dose interne pour expliquer les effets AUC=dose*biodispo/clairance DOSE Une moindre dispersion est attendue dans la relation AUC/effet que dans la relation dose/effet

Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris Dose interne Rapport des AUC Rapport des Dose externe Frequency

Comment passer de la dose externe à la dose interne: L’approche PK/PD (TK/TD)

Dose titration PK/PD corps cibles Boite noire Réponse Dose externe PK Plasma concentration dose interne:AUC corps cibles

Une relation fondamentale PD Clairance plasmatique x concentration de référence Biodisponibilité Dose = PK TK Dose de référence (BMD) Dose journalière admissible Dose journalière tolérable Dose sans effet observé Dose sans effet nocif observé

Détermiation d’une dose de référence 10% (DL10%) PK PD Clairance x EC10 Bioavailability DL10 = DL10 - est une variable hybride (PK and PD) et non un paramètre PD PK

De la dose externe à la dose interne ou exposition Variable PK Dose interne exposition Paramètre PK Dose externe

L’approche PK/PD (TK/TD): un outil d’extrapolation

PK/PD: de l’in vitro à l’in vivo Réponse Plasma concentration Corps Extrapolation in vitro  in vivo In vitro Medium concentration Réponse Test system

PK/PD: d’une espèce à une autre Modèle animal Réponse Plasma concentration Espèce1 Extrapolation interspécifique Homme Plasma concentration Réponse Espèce2

Le fait de reconnaître qu’une dose est une variable PK/PD donne un outil d’extrapolation interspécifique sous réserve de faire l’hypothèse que les principaux facteurs de variation interspécifiques sont PK

Extrapolation interspécifique Objectif : Obtenir la même exposition (AUC) chez les 2 espèces pour obtenir les mêmes effets Dose = AUC x Cl AUChomme= AUCrat = = Dose homme = Dose rat Dose homme Clrat Clhomme Clhomme x Dose rat Clrat

Extrapolation interspécifique Dose espèce1 x Cl espèce2 Cl espèce1 Dose espèce2 =

Extrapolation interspécifique Extrapolation de l’animal à l’homme Que faire quand la clairance de l’homme est inconnue? Approche allométrique

Extrapolation interspécifique Relation allométrique Log parametre Log Poids Log y = a + b Log Poids y = coefficient xPoidsb

Extrapolation interspécifique Dose espèce1 x a.Pb esp.2 a.Pb esp.1 Dose espèce2 =

Extrapolation interspécifique La « loi » des surface Le métabolisme du xénobiotique est fonction de la surface corporel ou du poids métabolique Dosehomme = sf  Dosesouris sf = (BWhomme/BWsouris)1-b b est fixé empiriquement à 0.75

Apport de la TK et de la TD à la sélection des facteurs d’incertitude

Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécurité Différences interspécifiques Variabilité interindividuelle 10 10 KINETICS DYNAMICS Extrapolation d’un groupe d’animaux d’expérience à l’homme moyen et de l’homme moyen aux sous-groupes de population potentiellement sensible

Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécurité

Les facteurs d’incertitude (de variabilité, de sécurité…) Valeur par défaut: 100 ou plus Doivent refléter: La variabilité PK & PD au sein des populations humaines L’incertitude de l’extrapolation animal/homme (=10) Incertitude dans les extrapolations liées à la durée des études (souvent plus courtes que pour l’espace d’inférence) Incertitudes liées dans les extrapolations d’une DMENO (LOAEL) à une DSENO (NOAEL)

Les facteurs d’incertitude par défaut: Remplacement par des données expérimentales Initiative de l’IPCS en 2001: utilisation des Chemical-specific adjustment factors (CSAF) c’est-à-dire de données expérimentales pour moduler ou remplacer les facteurs par défaut CSAF pour le passage toxicocinétique animal/homme Données PK CSAF pour le passage toxicodynamique Données PK/PD ex: animal/homme (ex: EC10animal vs. EC10homme) CSAF pour la variabilité PK chez l’homme PK de population CSAF pour la variabilité PD chez l’homme PK/PD de population Toxicolgy letters 2003 138 151-160

Prediction de la variabilité TK ou TK/TD au sein de la population humaine avec des simulations Monte Carlo

Modèles probabilistes (stochastiques) Prise en compte des différentes sources de variabilité et d’incertitude dans l’estimation de l’exposition

Simulations Monte Carlo Les simulations MC permettent d’introduire de la variabilité dans un modèle Modèle déterministe Modèle Stochastique Prend en compte la moyenne ou tout autre simple valeur fixée (point estimate) Donne une seule valeur possible Prend en compte la variance des paramètres et les covariances entre paramètres Donne une étendue de valeurs probables

Log normal distribution: Uniform distribution: Estimation d’une dose par simulation de type Monte Carlo (valeurs en points fixes remplacées par des distributions Log normal distribution: Dose pour atteindre un certain critère Uniform distribution:

Distribution des doses Dose distribution

Distribution des doses

Probabilité d’un effet indésirable (PEI) Modèle de régression logistique pour relier l’exposition à la probabilité d’occurrence de l’effet indésirable Peut être prédite par un modèle d’exposition (enquêtes, surrogates etc) Placebo effect Independent variable Dependent variable sensitivity 2 parameters: a (placebo effect) & b (slope of the exposure-effect curve)

Variabilité de paramètres physiologiques

An add-in design to help Excel spreadsheet modelers perform Monte Carlo simulations Others features Search optimal solution (e.g. dose) by finding the best combination of decision variables for the best possible results

Food additives and contaminants 2003 vol20 ppS8-S26 Monte Carlo - Home Page McNamara et al.Design, development and validation of software for modelling dietary exposure to food chemicals and nutrients Food additives and contaminants 2003 vol20 ppS8-S26

Analyse de sensibilité Consiste à identifier les facteurs (paramètres, entrées) (X) qui interviennent le plus sur la variabilité de la réponse (Y(X)) et si certains facteurs interagissent entre eux. Aide au gestionnaire

Analyse de sensibilité Contribution la plus importante à la variabilité

Limites de l’approche Monte Carlo: absence de connaissance a priori sur les distribution PK & PD Connaissances d’expert pour générer des distributions considérées comme typiques

Conclusions Apports évidents de la TK Mauvaise compréhension de certains concepts fait parfois rejeter l’approche Extension des concepts aux biomarqueurs (longues expositions)